RAB3 GTP 酶激活蛋白，非催化亚基； RAB3GAP2

RAB3GAP，150-KD 亚基； RAB3GAP150
p150
KIAA0839

HGNC 批准的基因符号：RAB3GAP2

细胞遗传学位置：1q41 基因组坐标（GRCh38）：1:220,148,293-220,272,453（来自 NCBI）

▼ 说明

RAB3 蛋白家族的成员（参见 RAB3A；179490）与 Ca（2+）依赖性胞吐作用有关。 RAB3GAP 参与 RAB3 活性的调节，是一种异二聚体复合物，由 130 kD 催化亚基（RAB3GAP1; 602536）和 150 kD 非催化亚基（RAB3GAP2）组成（Nagano et al., 1998）。

▼ 克隆与表达

Nagano 等人通过数据库分析来鉴定与大鼠 Rab3gap（p150）的 150-kD 非催化亚基相似的人类肽序列，然后进行 PCR、文库筛选和脑 cDNA 文库的 5-prime RACE（1998）克隆人类p150。推导的蛋白质含有1,393个氨基酸。 Northern 印迹分析在所有检查的人体组织中检测到 7.5 kb 的转录物。对亚细胞分级分离的大鼠大脑进行蛋白质印迹分析，检测到突触可溶性部分中富含 p150。

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998）克隆了KIAA0839。 RT-PCR ELISA 检测到脑中的表达最高，其次是肾脏、卵巢和心脏。在检查的所有其他组织中均检测到中间表达。

▼ 基因结构

阿利贾尼斯等人（2006）指出RAB3GAP2基因包含36个外显子。

▼ 测绘

Gross（2017）根据 RAB3GAP2 序列（GenBank AF004828）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 RAB3GAP2 基因对应到染色体 1q41。

▼ 基因功能

通过大鼠脑突触可溶部分的共免疫沉淀，Nagano 等人（1998）发现 p150 和 130 kD 蛋白（p130）之间存在强烈的直接相互作用，该蛋白对 Rab3 家族成员表现出 GAP 活性。 p150 不显示 GAP 活性，并且 p150 和 p130 之间的相互作用不会改变 p130 的活性或这 2 种蛋白质的亚细胞分布。

在斑马鱼胚胎中 RAB3GAP1 和 RAB3GAP2 直系同源物的 mRNA 表达研究中，Aligianis 等人（2006）证明，虽然 Rab3gap1 的发育表达与小鼠中报道的相似，但 Rab3gap2 的表达仅限于中枢神经系统。这些发现与 RAB3GAP2 在神经发育中发挥关键作用一致。

▼ 分子遗传学

马索尔夫综合症1

阿利贾尼斯等人（2006）在 RAB3GAP（609275.0001）的非催化亚基中发现了纯合错义突变，该突变导致 Martsolf 综合征家族受影响成员的剪接异常（MARTS1; 212720）。异二聚体复合物 RAB3GAP 由分别由 RAB3GAP1（602536）和 RAB3GAP2 编码的催化亚基和非催化亚基组成。斑马鱼的表达研究得出的结果与 RAB3GAP2 在神经发育中发挥关键作用一致。阿利贾尼斯等人（2006）认为这可能表明 Warburg micro 综合征（600118）（已被证明在 RAB3GAP1 中存在突变）和 Martsolf 综合征代表了一系列疾病。然而，Aligianis 等人（2006）在 Warburg Micro 综合征患者中未检测到 RAB3GAP2 突变。总之，这些发现表明 RAB3GAP 失调可能导致从 Warburg micro 综合征到 Martsolf 综合征等一系列表型。

在两名冈比亚姐妹和一名患有马索尔夫综合症的墨西哥西班牙裔男孩中，汉德利等人（2013）鉴定了 RAB3GAP2 基因错义突变的纯合性（R426C; 609275.0003）。

阿卜杜勒-哈米德等人（2020）对来自埃及的 34 名诊断为 WARBM2（27 名患者）或 Martsolf 综合征（7 名患者）的患者的 RAB3GAP1 和 RAB3GAP2 基因进行了测序。所有 7 名 Martsolf 综合征患者都是 RAB3GAP2 基因截短突变的纯合子（参见例如 609275.0007-609275.0008）。 dbSNP、1000 基因组计划和 gnomAD 数据库中均不存在所有突变。

瓦尔堡微综合症2

Borck 等人在患有 Warburg Micro 综合征 2（WARBM2; 614225）的患者中（2011）在 RAB3GAP2 基因（609275.0002）的外显子 6 中发现了 9 bp 的纯合框内缺失。

Handley 等人在来自 7 个患有 Warburg Micro 综合征的家庭中受影响的个体中（2013）鉴定了 RAB3GAP2 基因突变的纯合性（参见例如 609275.0004-609275.0006）。

阿卜杜勒-哈米德等人（2020）对来自埃及的 34 名诊断为 WARBM2（27 名患者）或 Martsolf 综合征（7 名患者）的患者的 RAB3GAP1 和 RAB3GAP2 基因进行了测序。两名 WARBM2 患者的 RAB3GAP2 存在突变，包括截短突变和错义突变（A841V）。根据 ACMG 指南，在患者 28（家族 21）中发现的 A841V 突变被认为是意义不明的变异。 dbSNP、千人基因组计划和gnomAD 数据库中不存在截短突变，并且gnomAD 数据库中存在错义突变，等位基因频率为0.00005172。

▼ 基因型/表型相关性

博克等人（2011）表明功能上严重的 RAB3GAP2 突变会导致 Warburg Micro 综合征 2，而低等位性 RAB3GAP2 突变会导致较温和的 Martsolf 表型。因此，他们提出，RAB3GAP 相关疾病连续体（“Warburg-Martsolf 综合征”）中可能存在表型严重程度梯度，这可能是由突变基因和突变的性质决定的。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 MARTSOLF 综合症 1
RAB3GAP2、GLY1051CYS

在来自巴基斯坦近亲家庭的 3 名患有 Martsolf 综合征（MARTS1；212720）的同胞中，Aligianis 等人（2006）在 RAB3GAP2 基因中发现了纯合 3154G-T（gly1051 至 cys）取代。父母双方对于这种替换都是杂合的。在淋巴细胞 RNA 的研究中，Aligianis 等人（2006）发现 G1051C 突变导致 2 个转录本。该取代邻近外显子 28 剪接供体位点，导致外显子 28 跳跃和移码。

.0002 沃堡微综合症 2
RAB3GAP2、9-BP DEL、NT499

Borck 等人发现，一名来自土耳其近亲家庭的女孩患有 Warburg Micro 综合征 2（WARBM2；614225）（2011）在 RAB3GAP2 基因中发现了一个纯合的 9-bp 框内缺失（499_507delTTCTACACT）。该突变预计会导致蛋白质（Phe167_Thr169del） 167-169 位氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和苏氨酸的缺失。父母是该突变的杂合携带者，该突变在 288 条土耳其对照染色体和 170 条德国对照染色体中不存在。对患者淋巴细胞 RNA 进行的 RT-PCR 证实了 mRNA 水平上的纯合 9-bp 缺失，并且没有检测到异常剪接。

.0003 MARTSOLF 综合症 1
RAB3GAP2、ARG426CYS

Handley 等人在 2 名冈比亚姐妹和一名患有 Martsolf 综合征的墨西哥西班牙裔男孩中（MARTS1；212720）（2013）鉴定了 RAB3GAP2 基因外显子 14 中 c.1276C-T 转变的纯合性，导致 WKGYRDA 基序内高度保守的残基处 arg426 到 cys（R426C）取代。

.0004 沃堡微综合症 2
RAB3GAP2、TRP478TER

Handley 等人在来自突尼斯近亲家庭的 2 名患有 Warburg Micro 综合征 2（WARBM2; 614225）的受影响个体中（2013）鉴定了 RAB3GAP2 基因外显子 14 中 c.1434G-A 转变的纯合性，导致 trp478 至 ter（W478X）取代。该突变在家族内随疾病分离，并且在 400 条对照染色体中未发现。

.0005 沃堡微综合症 2
RAB3GAP2、ARG1213TER

Handley 等人在来自沙特阿拉伯近亲家庭的 2 名患有 Warburg Micro 综合征 2（WARBM2; 614225）的受影响个体中（2013）鉴定了 RAB3GAP2 基因外显子 32 中 c.3637C-T 转换的纯合性，导致 arg1213 到 ter（R1213X）取代。该突变在家族内随疾病分离，并且在 400 条对照染色体中未发现。

.0006 沃堡微综合症 2
RAB3GAP2、GLU1029TER

Handley 等人在一名患有 Warburg Micro 综合征 2（WARBM2; 614225）的荷兰男性患者中（2013）鉴定了 RAB3GAP2 基因外显子 26 中 c.3085G-T 颠换的纯合性，导致 glu1029-to-ter（E1029X）取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在 400 条对照染色体中未发现。

.0007 MARTSOLF 综合症 1
RAB3GAP2、GLN380TER

Abdel-Hamid 等人在 2 名同胞（患者 26 和 27，家庭 20）中，由近亲埃及父母所生，患有 Martsolf 综合征（MARTS1；212720）（2020）鉴定了 RAB3GAP2 基因中 c.2488C-T 转换（c.2488C-T, NM_012414.4）的纯合性，导致 gln830 到 ter（Q830X）的取代。 dbSNP、千人基因组计划和 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0008 MARTSOLF 综合症 1
RAB3GAP2、LEU652TER

Abdel-Hamid 等人在 2 名同胞（患者 29 和 30，家庭 22）中，由近亲埃及父母所生，患有 Martsolf 综合征（MARTS1；212720）（2020）鉴定了 RAB3GAP2 基因中 c.1955T-A 颠换（c.1955T-A, NM_012414.4）的纯合性，导致 leu652 到 ter（L652X）取代。 dbSNP、千人基因组计划和 gnomAD 数据库中未发现该突变。