桥粒糖蛋白 3; DSG3

寻常型天疱疮抗原；PVA

HGNC 批准的基因符号：DSG3

细胞遗传学位置：18q12.1 基因组坐标（GRCh38）：18:31,447,741-31,478,702（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

寻常型天疱疮（PV; 169610） 和落叶型天疱疮（PF） 是皮肤自身免疫性疾病，其目标抗原为桥粒钙粘蛋白桥粒芯糖蛋白亚家族的 2 个不同成员：寻常型天疱疮抗原（PVA 或桥粒芯糖蛋白-3） PF 中 PV 和桥粒芯糖蛋白 I 的关系（Amagai 等，1991）。在寻常型天疱疮中，针对 PVA（一种角质形成细胞表面 130-kD 糖蛋白）的自身抗体会导致细胞间粘附丧失。天井等人（1991） 使用亲和纯化的寻常型天疱疮 IgG 从人角质形成细胞表达文库中分离出包含 PVA 完整编码序列的 cDNA。 Northern印迹分析表明PV mRNA仅在复层鳞状上皮中表达。 PVA 的推导氨基酸序列显示出与 Ca（2+） 依赖性细胞粘附分子的钙粘蛋白家族成员显着同源，最显着的是与桥粒芯糖蛋白-1（DSG1; 125670） 的同源性。

▼ 基因结构

筒仓等人（1996）从人肺成纤维细胞基因组DNA文库中克隆了人DSG3基因。该基因由 15 个外显子组成，跨度超过 23 kb。虽然 DSG3、牛 DSG1 和其他经典钙粘蛋白的外显子大小非常相似，但它们的内含子大小却相差很大。对外显子 1 上游 2.8 kb 基因组 DNA 进行测序，鉴定出几个假定的顺式调控元件。引物延伸和 RT-PCR 分析表明有 3 个潜在的转录起始位点：相对于假定的翻译起始位点，主要位点位于 -109 位置，2 个次要位点位于 -140 和 -88 位置。该启动子区域富含 GC，且不含 TATA，与其他哺乳动物钙粘蛋白启动子类似。 Silos 等人使用一系列删除克隆（1996）对角质形成细胞和成纤维细胞进行了平行瞬时转染。他们的结果表明 DSG3 启动子在正常人角质形成细胞中具有活性，并且精细作图鉴定了位于 -200 至 -170 的 30 bp 片段，能够赋予表皮特异性表达。

▼ 测绘

Arnemann 等人在种间体细胞杂交研究中使用 PCR 测定（1992） 证明 DSG3 基因与 DSG1 和 DSG2（125671） 的基因一样，位于 18 号染色体上。

通过荧光原位杂交，Wang 等人（1994） 将 DSG1 基因和 DSG3 基因对应到 18q12。此外，这两个基因都定位在通过脉冲场凝胶电泳分离的 320 kb 基因组片段上。石川等人（1994） 克隆了小鼠基因的 cDNA，并通过种间回交分析将 Dsg3 分配到小鼠 18 号染色体的近端区域。

▼ 基因功能

副肿瘤性天疱疮（PNP） 是一种自身免疫性水疱性疾病，与非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴白血病、卡斯尔曼病、胸腺瘤和低分化梭形细胞肉瘤等肿瘤相关。天井等人（1998） 研究了副肿瘤性天疱疮的细胞表面靶抗原。他们分别关注寻常型天疱疮和落叶型天疱疮的自身抗原 DSG3 和 DSG1。使用杆状病毒表达的重组 DSG 进行 ELISA，他们发现测试的所有 25 份 PNP 血清均呈 DSG3 阳性，25 份中有 16 份呈 DSG1 阳性。所有 12 份 PNP 血清均检测了免疫沉淀 DSG3。通过免疫吸附去除抗 DSG3 自身抗体，消除了 PNP 血清在新生小鼠中诱导皮肤水疱的能力；从 PNP 血清中纯化的抗 DSG3 自身抗体可诱导新生小鼠出现皮肤水疱。因此，DSG3和DSG1是PNP的靶抗原，PNP血清中针对DSG3的IgG自身抗体在角质形成细胞粘附丧失和起泡中发挥致病作用。

▼ 分子遗传学

Kim 等人在一名患有口腔和喉粘膜棘层松解性水泡的 1 岁韩国女孩中（ABOLM; 619226）（2019） 鉴定了 DSG3 基因（R287X; 169615.0001） 中的无义突变的纯合性，该突变与疾病分离，并且在公共变异数据库中未发现。

▼ 动物模型

科赫等人（1997） 表明小鼠桥粒芯糖蛋白 3 的突变导致了小鼠自然发生的表型“秃顶”。

小鼠中的链终止 Dsg3 突变（秃顶）具有与寻常型天疱疮患者相似的表型，产生的多肽缺乏大部分细胞质结构域，包括斑珠蛋白结合位点。与掌跖纹状角化病（SPPK；参见 148700）相反，该突变是隐性的（Koch 等，1997）。 Rickman 等人描述的突变（1999） 类似于在转基因小鼠中设计的具有 N 末端缺失的显性 Dsg3 突变（Allen 等人，1996）。有趣的是，小鼠的爪子受影响最大，那里的表皮增厚，桥粒破裂。

梅里特等人（2002） 使用 keratin-1（KRT1; 139350） 启动子将人 DSG3 过表达靶向小鼠的基底上表皮。从大约 12 周龄开始，转基因小鼠出现皮肤剥落，并伴有表皮脓疱和毛发稀疏。受影响区域的组织学分析显示棘层肥厚、颗粒过多、角化过度、局部角化不全和毛囊异常。电子显微镜显示 DSG3 掺入桥粒中，看起来正常；然而，桥粒之间有较大的细胞间隙，导致轻度表皮海绵质增生。表皮过度增殖，分化异常，多种角蛋白的表达发生改变。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 口腔和喉粘膜出现棘层松解性水泡（1 名患者）
DSG3、ARG287TER

Kim 等人在一名患有口腔和喉粘膜棘层松解性水泡的 1 岁韩国女孩中（ABOLM; 619226）（2019） 鉴定了 DSG3 基因中 c.859C-T 转变的纯合性，导致 arg287 至 ter（R287X） 取代。她未受影响的父母都是该突变的杂合子，千人基因组计划或 ESP 数据库中未发现这种突变。免疫荧光和免疫印迹研究表明DSG3在患者皮肤和口腔粘膜的表皮中不表达。然而，患者皮肤中的 DSG1（125670）、DSC2（125645） 和 DSC3（600271） 以及患者粘膜中的 DSC2 和 DSC3 上调，表明 DSG3 的缺失可能诱导其他桥粒钙粘蛋白的代偿性过度表达。