低镁血症 5，肾脏，伴或不伴眼部受累； HOMG5

肾性低镁血症，伴有眼部病变
家族性低镁血症，伴有高钙尿症、肾钙质沉着症和严重眼部受累
严重眼部受累的 FHHNC
双侧黄斑缺损，伴有高钙尿症

有证据表明伴有眼部受累的肾性低镁血症 5（HOMG5） 是由染色体 3q28 上的 claudin-19 基因（CLDN19; 610036） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

HOMG5 是一种常染色体隐性遗传病，其特征是严重的肾镁消耗、进行性肾衰竭、肾钙质沉着症和严重的视力障碍（Konrad 等，2006）。一些患者也可能存在釉质生成不全（Yamaguti et al., 2017）。

有关肾性低镁血症遗传异质性的讨论，请参见 602014。

▼ 临床特征

在近亲父母的儿子和女儿中，迈尔等人（1979） 描述了肾钙质沉着症，伴特发性高钙尿症，可追溯到生命的第一年，以及双侧脉络膜视网膜“疤痕”。在黄斑中被解释为colobomata。存在眼球震颤和恶性近视。两个孩子都患有腹股沟疝气。

康拉德等人（2006） 对 1 个瑞士家庭和 8 个西班牙/西班牙家庭进行了临床特征分析，该家庭因肾衰竭、肾钙质沉着和进行性肾衰竭而患有严重低镁血症。 Meier 等人描述了这名瑞士患者（1979），以及 Rodriguez-Soriano 和 Vallo（1994） 的 4 名西班牙裔患者。尽管与已鉴定出 CLDN16 基因（603959） 突变的 HOMG3 患者（248250） 相似，但在这些病例中未发现 CLDN16 突变。这些家庭中受影响的个体也有严重的视力障碍，其特征是黄斑缺损、严重近视和水平眼球震颤。

山古蒂等人（2017） 描述了来自 6 个无关 HOMG5 家族的 9 名患者的牙釉质表型，其中包括 3 个巴西家族（家族 1、2 和 3）和 3 个法国家族（家族 4、5 和 6），Godron 之前曾研究过这些家族等人（2012）（分别为患者 16、15 和 11.1）。所有 9 名患者均表现出不同程度严重的釉质生成不全，即使是同一患者的个别牙齿也是如此。牙齿特征包括与牙釉质发育不全一致的黄褐色变色、线性和弥漫性混浊、具有凹坑和凹槽的发育不全的牙釉质、牙釉质厚度普遍减少以及牙釉质完全缺失的区域。一些患者还出现微骨折和牙齿磨损。此外，作者注意到 3 名巴西患者视力正常，包括来自家庭 1 的先证者和来自家庭 2 的 3 名受影响同胞中的 2 名，并表明 HOMG5 中眼部缺陷不完全渗透。

▼ 分子遗传学

康拉德等人（2006） 在患有肾镁消耗、肾衰竭和严重眼部受累的家族中证明了 CLDN19 基因中存在 2 种不同的纯合错义突变。在 8 个西班牙/西班牙裔家庭中的 7 个中，他们在claudin-19 的第一个跨膜结构域中发现了 gly20 到 asp 的替代（G20D；610036.0001）。在瑞士家族中，他们在第一个细胞外环中检测到 gln57 到 glu 的取代（Q57E；610036.0002）。他们随后确定了一个土耳其近亲家庭，并在 2 名受影响的儿童中发现了 leu90 到 pro 的纯合替代（L90P；610036.0003）。单倍型分析表明G20D是一个奠基突变。

戈德伦等人（2012）在 18 个 HOMG5 家族的受影响成员中鉴定出纯合或复合杂合突变，其中包括来自 14 个法国或西班牙血统家族的 15 名具有 G20D 创始人突变的成员（参见例如 610036.0001 和 610036.0005）。

Yamaguti 等人在来自 3 个不相关的巴西家庭的 6 名患有 HOMG 和釉质形成不全的患者中（2017） 鉴定了 CLDN19 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 610036.0001 和 610036.0004）。

▼ 基因型/表型相关性

戈德伦等人（2012） 回顾性分析了来自 26 个家族的 32 名患者，这些患者因 CLDN16 或 CLDN19 突变而患有家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症。仅在 CLDN19 突变患者中发现了眼部异常，这些患者也比 CLDN16 突变患者表现出更严重的肾功能损害。 CLDN19突变患者患终末期肾病的风险是CLDN16突变患者的两倍。