磷酸二酯酶4A; PDE4A

磷酸二酯酶 4A，cAMP 特异性
DUNCE 样磷酸二酯酶 E2，前； DPDE2，前

HGNC 批准的基因符号：PDE4A

细胞遗传学位置：19p13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:10,416,773-10,469,631（来自 NCBI）

▼ 说明

环核苷酸是重要的第二信使，调节和介导许多细胞对细胞外信号（例如激素、光和神经递质）的反应。环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）调节环核苷酸的细胞浓度，从而在信号转导中发挥作用。 PDE4A 是 IV 类 cAMP 特异性 PDE（Milatovich 等人，1994 年总结）。

▼ 克隆与表达

利维等人（1990） 从人单核细胞中分离出 cAMP 磷酸二酯酶的 cDNA。推导的蛋白质含有686个氨基酸。 Northern 印迹分析在原代人单核细胞和胎盘中检测到约 4.8 kb 的主要转录物。奥伯诺尔特等人（1993） 鉴定出单核细胞克隆是大鼠 Pde4a 的同源物。

Bolger 等人使用基于果蝇 dnc 和大鼠 Dpd 的简并引物来扩增人类 Dpd 直系同源物，然后对脑 cDNA 文库进行低严格杂交（1993） 克隆了全长 DPDE2，他们将其称为 PDE46，以及一个可能的剪接变体。主要转录物编码推导的 779 个氨基酸的蛋白质，具有 2 个与其他 DPDE 蛋白高度保守的 N 端结构域和一个 C 端催化结构域。 Northern 印迹分析在正常人颞叶皮层中检测到 4.5 kb DPDE2 转录本。 RNase 保护测定显示 DPDE2 在所检查的 7 个细胞系中的 6 个中表达。

Bolger 等人报道的开放解读码组 5-prime 区域内的序列差异（1993） 和 Livi 等人（1990） 由 Sullivan 等人检验（1994），他证实了 Bolger 等人报道的序列（1993）。

沙利文等人（1998）描述了第一部“短片”； PDE4A同工酶。休斯顿等人（1996）描述了全长人类“长”的特征。 PDE4A同工酶。

▼ 基因功能

博尔格等人（1993）证实DPDE2表现出cAMP PDE活性，该活性被几种细胞周期蛋白核苷酸PDE抑制剂抑制。

威尔逊等人（1994） 表征了 PDE4A 酶。

生长激素（GH; 139250） 是 3T3-F442A 小鼠前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的重要启动因子。麦肯齐等人（1998） 发现 GH 介导的 3T3-F442A 细胞分化伴随着一种特定的 Pde4a 同工型（他们称之为 Pde4a5）的 cAMP 磷酸二酯酶活性的增加。他们发现 Pde4a5 的激活可以对抗 GH 介导的 3T3-F442A 细胞分化。 Pde4a5 的激活由涉及 Jak2（147796）、PI3 激酶（参见 601232） 和 p70S6（参见 608938） 的磷酸化途径介导。

韦西等人（2009） 证明，睡眠剥夺选择性损害小鼠海马中 3-prime、5-prime-cAMP- 和蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）依赖性形式的突触可塑性，减少 cAMP 信号传导，并增加活性和蛋白质水平PDE4，一种降解 cAMP 的酶。用磷酸二酯酶抑制剂治疗小鼠可以挽救睡眠剥夺引起的 cAMP 信号传导、突触可塑性和海马依赖性记忆的缺陷。韦西等人（2009） 得出的结论是，他们的研究结果表明，短暂的睡眠剥夺会通过增加 PDE4 活性来干扰 cAMP 信号，从而破坏海马功能。

▼ 基因结构

沙利文等人（1998） 确定 PDE4A 基因跨度为 50 kb，并且包含至少 17 个外显子。

▼ 测绘

米拉托维奇等人（1994） 通过体细胞杂交系的 Southern 分析将 PDE4A 基因分配给人类 19 号染色体，并通过重组近交（RI） 小鼠品系的 Southern 分析将 PDE4A 基因分配给小鼠 9 号染色体。霍顿等人（1995） 通过对人类/仓鼠体细胞杂交组的分析证实了 PDE4A 定位于 19 号染色体。他们利用荧光原位杂交将该基因定位到染色体 19p13.2-q12。

沙利文等人（1998） 确定 PDE4A 基因位于染色体 19p13.2 上 TYK2（176941） 近端 350 kb 和 LDLR（606945） 远端 850 kb。