脑淀粉样血管病，ITM2B 相关，1

痴呆症，英国家族； FBD
老年性痴呆伴痉挛性共济失调
英国型脑淀粉样血管病

有证据表明家族性英国痴呆（FBD） 是由染色体 13q14 上的 ITM2B 基因（603904） 杂合突变引起的。

家族性丹麦痴呆症（FDD；117300）也是由 ITM2B 基因突变引起的。

▼ 临床特征

最糟糕的干旱等（1933） 描述了 3 代 9 名受影响者。发病年龄在 40 至 60 岁之间，早期出现痉挛，伴有深部腱反射和张力增强。肌肉僵硬仅在疾病晚期出现，双腿僵硬地保持伸展状态，对任何方向的被动运动都有明显的阻力。有躯干共济失调和Romberg征，但无视神经损害。没有观察到震颤、自发运动或感觉变化。精神状况呈进行性恶化，发病后存活期长达 13 年。它始于对最近发生的事件的冷漠和记忆受损，然后发展为完全迷失方向，言语单音节且缺乏自发运动。锥体和锥体外型麻痹在 Pick 病中很少见，并且发生较晚。 Worster-Drought 等人没有发现男性之间的遗传（1940），尽管 3 代 12 人受到影响。

Worster-Drought 等对 1 例患者进行病理检查（1940） 证明大脑存在广泛的脱髓鞘，特别是在小玻璃样变血管周围，这些血管被独特的密集编织的纤维和小胶质细胞缠结包围，很容易与阿尔茨海默病中看到的老年斑区分开来（AD; 104300）。血管周围的结构将该疾病与宾斯万格病区分开来。除了一些小脑浦肯野细胞外，几乎没有神经元损失，海马神经原纤维缠结的数量也比阿尔茨海默病少得多。胼胝体受到严重影响，但 U 纤维完好。白质和软脑膜中小血管的玻璃样变将这种疾病与克雅氏病（123400） 区分开来，后者的血管是正常的。肾上腺未见异常。脑脊液蛋白轻度升高，但没有梅毒血清学证据。

普兰特等人（1990） 指出，Griffiths 等人描述的受影响的同胞（1982） 与 Worster-Drought 等人描述的家族有着共同的祖先（1940）。他们提供了另一名家庭成员的临床和病理信息。 58 岁时症状出现 3 年后进行的 MRI 扫描显示，脑室周围白质信号强度发生广泛改变，但 U 纤维未受影响，脑干和小脑白质信号强度异常。尸检显示脑室周围白质深处有小囊性梗死，以及白质更弥漫性异常，特别是在顶叶和枕叶。组织学结果与 Worster-Drought 等人报道的相似（1940），在血管周围斑块中发现嗜刚果红和微弱的 PAS 阳性。

▼ 分子遗传学

研究 Plant 等人描述的患者的淀粉样原纤维（1990），他是 Worster-Drought 等人报告的谱系的成员（1933），维达尔等人（1999） 鉴定了一个独特的 4-kD 蛋白质亚基，他们将其称为 ABRI。这种高度不溶性的肽是假定的 II 型单跨膜前体的片段，由位于 13 号染色体上的 BRI 基因编码。ITM2B 终止密码子（X267R；603904.0001）处的单碱基替换产生更长的开放解读码组，产生更大的 277 个残基前体。突变前体释放 34 个 C 端氨基酸，生成 ABRI 亚基。针对淀粉样蛋白或同源合成肽的抗体可识别 FBD 患者的实质和血管病变。 ITM2B 终止密码子的点突变导致 ABRI 肽的产生，该肽以淀粉样原纤维的形式沉积，导致神经元功能障碍和痴呆。 X267R 突变以杂合性存在于 7 名受影响的家庭成员中，但在 7 名未受影响的家系成员、42 名患有不相关神经系统疾病的个体或 71 名种族匹配的对照个体中未发现。

▼ 发病机制

与阿尔茨海默病一样，FBD 和 FDD 与中枢神经系统中的淀粉样蛋白沉积和神经变性有关。此外，补体系统蛋白及其促炎激活产物属于与 AD 病变特征相关的炎症标志物，也与 FBD 和 FDD 相关。罗斯塔尼奥等人（2002） 表明 FBD 和 FDD 脑切片中的实质斑块和脑血管淀粉样蛋白沉积物含有经典和替代途径的补体激活产物，包括 iC3b、C4d、Bb 和 C5b-9。对 FBD（ABri） 和 FDD（ADan） 淀粉样肽的溶血研究表明，其与 C1q 特异性结合，并激活经典途径（70-75% 的激活）和替代途径（25-30% 的激活），其水平与AD 中由 β-淀粉样蛋白 1-42 产生的那些。罗斯塔尼奥等人（2002） 提出淀粉样肽产生的慢性炎症反应可能是 FBD、FDD 和 AD 发病机制的一个促成因素。