歌舞伎综合症1; KABUK1

歌舞伎综合症
歌舞伎化妆综合症； KMS
新川黑木综合症

歌舞伎综合症 1（KABUK1） 是由染色体 12q13 上的 MLL2 基因（KMT2D；602113） 杂合突变引起的。

▼ 说明

歌舞伎综合症是一种先天性智力低下综合症，具有其他特征，包括出生后侏儒症，这是一种特殊的面容，其特征是长睑裂和下眼睑外侧三分之一的外翻（让人想起日本传统戏剧歌舞伎演员的化妆）形），鼻尖宽而凹陷，耳垂大而突出，腭裂或高拱，脊柱侧凸，无名指短，指垫持续存在，椎骨、手和髋关节的放射学异常以及婴儿期复发性中耳炎（新川等人，1981）。

遗传异质性

Kabuki 综合征 2（300867） 是由染色体 Xp11 上的 KDM6A 基因（300128） 突变引起的。

▼ 临床特征

新川等人（1988）收集了来自 33 个机构的 62 名歌舞伎综合症患者的数据，这些机构几乎全部都在日本。多数患者有5个主要表现：（1）所有病例面容奇特，表现为下眼睑外翻、眉毛稀疏或分散、鼻尖凹陷、耳朵突出；（2） 92%的骨骼异常，包括短指V和伴或不伴矢状椎裂的脊柱畸形；（3） 93% 的皮纹异常，包括指尺侧环和小鱼际环模式增加、指三桡骨 c 和/或 d 缺失以及指尖垫存在；（4）轻中度智力低下占92%；（5）产后生长发育不良，占83%。胎儿指垫是歌舞伎综合征的典型特征，也出现在 FG 综合征中（305450）。 23% 的女婴出现乳房早期发育。先天性心脏缺陷，包括单心室与共同心房、室间隔缺损、房间隔缺损、法洛四联症、主动脉缩窄、动脉导管未闭（见 607411）、主动脉瘤、大血管转位和右束支传导阻滞，在 31% 的患者中观察到。 62名歌舞伎综合症患者中，有58名是日本人。日本新生儿中该疾病的发病率估计为 32,000 分之一。所有病例均为散发病例。性别比均匀，与出生顺序无相关性。父母之间的近亲关系并没有增加，也没有外因可以被牵连。 62 名患者中有 3 名存在涉及 Yp11.2 的 Y 染色体异常。一般来说，Niikawa 等人的研究结果（1988）被认为与常染色体显性遗传疾病相容，其中每个患者都代表一个新的突变。突变率计算为每代每配子 15.6 x 10（-6）（Niikawa 等人（1988）的摘要错误地将比率表述为 15.6 x 10（6）。）还提出了该基因位于 X 染色体假常染色体区域的可能性。

Clarke 和 Hall（1990） 描述了 3 名无关的白人儿童患有这种综合征。吉利斯等人（1990）描述了一名阿拉伯裔儿童的这种疾病。菲利普等人（1992） 研究了来自欧洲和北美的 16 个非日本案例。他们得出的结论是，面部表型是特定的并且很容易识别，无论种族如何。产后生长迟缓和轻度智力低下被证实是主要表现。除智力低下和关节活动过度外，严重的神经功能障碍似乎在非日本患者中更为常见。

Hughes 和 Davies（1994） 提出了 20 个未经选择的确诊为歌舞伎综合症的病例：6 名男孩和 14 名女孩，年龄从 10 个月到 13 岁不等。这些儿童心脏异常的发生率几乎是之前报道的两倍（55%），导管旁缩窄的发生率为 25%。 Hughes 和 Davies（1994） 拍摄的一名患者的照片显示，下唇中点以下经常出现明显的凹陷。

伊琳娜等人（1995） 报告了 10 名来自白俄罗斯、俄罗斯和摩尔达维亚的欧洲血统患者。他们强调突出而宽阔的人中是一个重要的组成部分。 3个家庭3代的父母和其他亲属均观察到一些临床表现。伊琳娜等人（1995） 支持具有可变表达性的常染色体显性遗传。

Burke 和 Jones（1995） 报道了 8 例非日本患者的歌舞伎综合症病例。他们评论说，表型似乎会随着时间的推移而演变，使得婴儿期的诊断变得困难。他们表示，约 40% 的患者患有腭裂。加兰-戈麦斯等人（1995） 描述了 5 名西班牙儿童的歌舞伎综合症，其中 3 名女性和 2 名男性。所有 5 名患者均存在矢状椎裂和皮纹异常； 4 例存在一般性心脏缺陷。

清真等（1989） 报告了一个可能为常染色体显性遗传的歌舞伎综合征的实例；一名父亲和他的两个孩子受到影响。父亲的症状比后代轻，但有典型的面部变化，智力正常。 Kobayashi 和 Sakurakawa（1996） 描述了一个非近亲家庭，其中一名 45 岁的男子和他 17 岁的女儿受到了影响。父亲具有歌舞伎综合症特征的面部异常，包括长睑裂、长睫毛和突出的鼻子。他身材正常，手指、脚或肋骨没有畸形。然而，他的指尖上全是尺骨环纹，缺少掌三桡骨c和d。他的精神状态高于平均水平。女儿的室间隔缺损在 6 岁时接受了手术闭合。她的精神运动发育迟缓，学业成绩不佳。 17岁时身高146.5厘米，内眦赘皮、睑裂过长，眉毛高拱，外侧三分之一稀疏，鼻尖宽而凹陷，鼻中隔短，耳朵畸形大。她的手指粗短，第五指双侧弯曲，第一个脚趾增生。在指尖，她的尺骨环数量增多，并且缺乏掌三桡骨 c 和 d。存在小鱼际尺骨襻，所有手指上均发现指尖垫，这是歌舞伎综合症的常见发现。她的智商估计为 60。母亲身高正常，没有轻微异常或皮纹图案异常。

席伦戈等人（1996） 报道了一位意大利女孩，她患有典型的歌舞伎综合症，她的母亲也受到了轻微的影响。男性和女性患病率相同、近亲结婚率不增加、患者的父母和其他亲属面部相似、垂直遗传、家族性病例临床表现多样，这些事实都符合常染色体显性遗传。遗产。散发病例可能代表新的突变。

冢原等人（1997） 描述了 2 个家庭中有 4 名患有歌舞伎综合症的人。在家庭 1 中，男方是一名 2 岁女孩，她的母亲患有典型的歌舞伎综合症。产妇的乳房也发育得较早。在家庭 2 中，男方是一名 6 个月大的女孩，她的母亲患有典型的歌舞伎综合症。该提议在 6 个月大时因心脏畸形并发症而死亡。

在一名患有歌舞伎综合症的女孩中，Lerone 等人（1997） 描述了圆锥形切牙、牙齿发育不全、指甲发育不全和头发脆弱。尽管牙齿异常常见于这种疾病，但毛发异常从未被研究过。

Courtens 等人报告的母亲和孩子支持具有可变表达性的显性遗传（2000）。 18个月大的女儿具有歌舞伎综合症特征的面部特征、指尖突出、第4椎体正中矢状裂、肌张力低下和精神运动迟缓。母亲的面部外貌与母亲相似，耳朵突出，呈杯状，牙列异常，乳房发育早，智力低下。外婆有同样的面部特征，据报道，三位姨妈也有同样的面部特征。对产妇毛发的显微镜检查显示异常，包括结节性脱发、毛干扭曲和毛发直径不规则，所有变化与Lerone等人报道的相似（1997）。

斯霍特勒苏克等人（2002） 描述了 6 名患有歌舞伎综合症的泰国儿童，其中包括患有该综合症的同卵双胞胎。在另一个家庭中，一位母亲的面部外观与她受影响的儿子相似，表明常染色体显性遗传。常见的发现包括下唇凹陷，有或没有对称的下唇结节和藏毛窦。还观察到两颗下中切牙过早萌出、婴儿期短暂性高促甲状腺素血症和皮肤发育不全。

Wilson（1998） 将 8 个新病例和 5 个先前描述的该综合征病例与文献中的病例进行了比较，提供了 183 个病例的数据。总共报告了 108 名非亚裔患者。

尽管在少数歌舞伎综合征病例中报告了肾积水，Ewart-Toland 等人（1998） 报道了第一例伴有肝脏异常的歌舞伎综合征病例。他们描述了 2 名患有肾脏和/或肝脏异常需要移植的患者。两名患者均具有歌舞伎综合症儿童的特征性面部外观、出生后生长缺陷和发育迟缓。 1 例患者出生时出现低血糖、回肠穿孔、右侧输尿管积水、肾积水。患者随后出现高胆红素血症、肝脓肿和胆管炎。 8个月大时，他接受了肝脏移植手术。肝脏病理学被解释为新生儿硬化性胆管炎。病例2在6岁时出现肾衰竭。肾脏超声显示肾脏明显发育不良，需要移植。除了歌舞伎综合征的特征性表现外，她还患有冠状骨缝早闭，并被证明患有免疫缺陷和自身免疫性疾病，表现为桥本甲状腺炎和白癜风。

川目等人（1999） 分析了 18 名北美儿童歌舞伎综合症的临床表现。大多数人患有产后生长迟缓，并且所有人都患有发育迟缓和肌张力低下。无论有或没有腭裂，进食困难都很常见； 5 名患者需要放置胃造口管。除 2 名患者外，所有患者的发育商/智商均为 60 或更低。不到一半的患者出现癫痫发作，但眼科和耳科问题很常见，特别是复发性中耳炎。 7 人（39%）存在先天性心脏缺陷； 3例患者接受主动脉缩窄修复术。其他特征包括尿路异常、吸收不良、关节过度活动和脱位、先天性甲状腺功能减退症、特发性血小板减少性紫癜，以及 1 名患者的自身免疫性溶血性贫血和低丙种球蛋白血症。所有患者都有歌舞伎综合症阴性家族史。

麦高伦等人（2000） 描述了 2 名患有典型歌舞伎综合症的女性，她们在出生第一年就出现了肝外胆道闭锁，这是一种以前未描述过的综合症并发症。塞利科尼等人（2001） 描述了一名 44 天大婴儿中发现的类似肝外胆管和胆总管闭锁病例。当时进行了葛西手术，5个月大时黄疸完全消失。但症状复发需要肝移植，20岁时成功完成；五年后她的状况良好。

多纳迪奥等人（2000）报道了一名患有歌舞伎综合症和膈疝的意大利女孩。多纳迪奥等人（2000） 回顾了另外 3 例患有膈肌缺损的歌舞伎综合征病例，所有病例均非亚洲血统。

范哈尔斯特等人（2000）报道了 2 例患有 Kabuki 综合征并伴有中央气道狭窄的患者（其中一名患有右上叶支气管局部狭窄，另一名患有严重支气管软化和右支气管树异常），这种并发症在 Kabuki 患者中以前未曾报道过综合症。其中一名患者还患有肝外胆道闭锁，另一名患者患有先天性膈疝。

Kokitsu-Nakata 等人（1999）报道了一名患有歌舞伎综合症的巴西女孩的病例，该综合症与下唇凹陷和肛门直肠异常有关。他们发现至少有 4 名患有歌舞伎综合症和肛门直肠异常的患者的报告（Matsumura 等，1992）。他们仅在 Franceschini 等人（1993） 报道的歌舞伎综合症患者中发现下唇凹陷的报道。然而，Makita 等人（1999） 报道了一名 5 岁的日本女孩，她同时具有歌舞伎综合征和范德沃德唇坑综合征（VWS; 119300） 的临床表现。 Makita 等人假设这 2 种综合征的关联是由涉及这 2 种疾病的推定基因的微缺失引起的（1999） 使用 PAC 克隆和跨越 VWS1 关键区域 1q32-q41 的二核苷酸重复标记进行荧光原位杂交和微卫星分析。未检测到删除。

井川等人（2000） 通过岩骨 CT 研究了 3 名患有中耳和内耳异常的歌舞伎综合征患者。未发现中耳异常，但 3 名患者均患有双侧内耳发育不良（耳蜗、前庭和半规管发育不良）。其中 2 名患者的听力测试显示，其中一名患者的高音域听力急剧下降，一名患者双侧听力下降，另一名患者单侧听力下降。作者得出的结论是，所有歌舞伎综合征患者都应在婴儿早期进行岩骨 CT 和听力检查。

松根等人（2001） 描述了 6 名歌舞伎综合征患者的口腔表现。这些包括高弓腭、咬合不正、小牙、小牙弓、牙齿发育不全、严重的上颌后缩和面中部发育不全。

麦高伦等人（2001） 描述了来自新西兰的 9 名歌舞伎综合症患者，他们都具有特征性的面部畸形和许多已描述的相关异常。有些人有异常异常，包括膈膨出、严重先天性二尖瓣狭窄、特发性血小板减少性紫癜和白癜风。他们还报告了 Arnold Chiari 1 型畸形和球上皮样瘤，此前在该综合征中从未报道过这两种情况。

迪吉利奥等人（2001） 介绍了他们机构中 60 名被诊断患有歌舞伎综合症的患者的心脏评估结果。心脏评估包括胸片、心电图、二维和彩色多普勒超声心动图。其中 35 名患者（58%） 患有先天性心脏缺陷。最常见的缺陷是主动脉缩窄（23%）、房间隔缺损（20%）和室间隔缺损（17%）。

黑泽明等人（2002） 报告了 4 名患有歌舞伎综合征和髌骨脱位的患者，并回顾了 6 名先前报道的患有这种组合的患者。在他们的 4 名患者中，诊断髌骨脱位时的年龄为 11 至 23 岁。在已知性别的患者中，7 名女性，2 名男性。作者得出的结论是，患有歌舞伎综合症的年龄较大的儿童和年轻人，尤其是膝关节松弛的肥胖女性患者，髌骨脱位可能很常见。

Fryns 和 Devriendt（1998） 描述了一名 8 岁女孩的体征和症状，被认为与歌舞伎综合症一致。她的双侧锁骨也有缺陷。辛里奇斯等人（2002） 描述了 2 名不相关的患者患有与歌舞伎综合征相关的此类锁骨缺损。

米赫奇等人（2002） 描述了一名患有歌舞伎综合征的 7 岁男孩，其头部 MRI 显示迁移缺陷，包括沿双侧脑室壁存在的脑室周围结节性异位和胼胝体发育不全。

明等人（2003） 报道了 3 名患有歌舞伎综合症的儿童，他们还患有视网膜缺损。在出现歌舞伎综合征的典型面部特征之前，最初建议 2 名患者诊断为 CHARGE 关联（214800）。对已报告病例的回顾表明，歌舞伎综合症中缺损的发生率大大增加。

怀特等人（2004） 记录了来自澳大利亚和新西兰的 27 名患有歌舞伎综合症的儿童和成人的表型。父母报告了一种行为表型，其特征是避免目光接触、热爱音乐和出色的长期记忆。头围与智力障碍的严重程度之间没有相关性。他们的六名患者表现出特征性的生长特征，在婴儿期发育迟缓，在童年中期或青春期发展为肥胖或超重。

韦塞尔斯等人（2002）回顾了 300 名患者的歌舞伎综合症的特征。典型表现包括轻度至中度智力低下、胎垫、腭裂以及长睑裂、下外侧眼睑外翻和拱形眉毛的特征性面容。很大一部分患者存在出生后生长迟缓以及骨骼和内脏异常。

吉纳维芙等人（2004） 描述了 20 名具有非典型歌舞伎综合症表现的患者中的 8 名。罕见或非典型特征包括以下：慢性和/或严重腹泻（4/20），包括乳糜泻、膈肌缺损（3/20）、锁骨假关节（2/20）、白癜风（2/20）和持续性白斑。低血糖（2/20）。其他偶然的发现包括严重的自身免疫性血小板减少症、小脑蚓部萎缩和肌病特征。一名患者出现与 CHARGE 综合征临床重叠的症状（214800）。

Adam 和 Hudgins（2005） 对歌舞伎综合征的临床特征、诊断标准和细胞学异常进行了详细回顾。

特纳等人（2005）报道了7名歌舞伎综合症患者。三名患者以前未检测到眼部异常，包括近视、上睑下垂、斜视和视盘倾斜。四名患者患有夜间眼球塌陷（睁着眼睛睡觉）。没有证据表明任何患者存在 8p 重复。

霍夫曼等人（2005） 对连续 19 名歌舞伎综合征患者进行了免疫学评估，发现 19 名患者中有 15 名（79%） IgA 水平下降，其中 2 名患者的 IgA 水平无法检测到。 8 名患者（42%） 的总 IgG 水平也较低，在接受评估的 13 名患者中，有 6 名发现了特定的 IgG 亚类异常； IgM 水平下降的频率较低。一名患者尽管进行了免疫接种，但未能产生抗破伤风抗体。霍夫曼等人（2005） 认为低丙种球蛋白血症是歌舞伎综合征的常见发现，并指出抗体异常的模式类似于常见的可变免疫缺陷（CVID; 240500）。

鲁奥特等人（2020）评估了法国 95 名歌舞伎综合症患者（54 名男性和 41 名女性）队列的生长参数并生成了生长曲线。百分之五的患者患有宫内生长迟缓。 89 名可获得信息的患者中，有 35 名（39%） 表现出产后生长迟缓，身高低于 -2 SD。根据父母目标尺寸对患者身高进行的评估表明，接受生长激素治疗的患者与未接受生长激素治疗的患者在身高方面没有差异。鲁奥特等人（2020） 还发现，32% 的患者在儿童时期患有小头畸形，21% 的患者患有肥胖症。

戴利等人（2020） 报道了一名小头畸形患者，他在 5 日龄时进行了脑部 MRI 检查，结果显示前脑叶无裂畸形、胼胝体部分发育不全以及深部灰质结构不完全分离。她在 6 个月大时曾患过 3 次细支气管炎。 5个月大时，她被诊断出患有中枢性尿崩症。她从 7.5 个月大时就开始癫痫发作。 2岁时检查，她有长睑裂、下眼睑外翻、拱形眉毛和大而突出的耳朵。

▼ 诊断

亚当等人（2019） 报告了歌舞伎综合症的共识诊断标准，该标准由国际专家组在系统回顾文献后制定。作者提出，对于任何年龄、有婴儿肌张力低下、发育迟缓和/或智力障碍病史的患者，并满足以下一项或两项主要标准，都可以做出明确的诊断：（1） 致病性或可能致病性变异在 KMT2D 或 KDM6A 中；（2） 生命中某个阶段的典型畸形特征。典型的畸形特征包括长眼睑裂，下眼睑外侧三分之一外翻，以及以下两种或多种：（1）眉毛拱形且宽，外侧三分之一有凹痕或稀疏；（2）鼻小柱短，鼻尖凹陷；（3） 耳朵大、突出或呈杯状；（4）持久的指尖垫。还包括可能和可能诊断的标准。

▼ 群体遗传学

据估计，每 32,000 名日本人中至少就有 1 人患有歌舞伎综合症（Niikawa 等，1988）。

▼ 细胞遗传学

李等人（1996） 排除了 5 名患者（3 名日本儿童、1 名德国女孩和1 名哥伦比亚男孩）中 22q11.2 内的微缺失作为该综合征的致病因素。选择该地区进行研究是因为 Kabuki 综合征患者存在先天性心脏缺陷，并且推测该疾病可能与 22q11.2 缺失综合征、DiGeorge 综合征（188400） 和腭心面综合征（192430） 具有共同的分子原因。

罗等人（1998） 在一名患者身上发现了 1 号染色体短臂的间质重复，断点涉及 1p13.1 和 1p22.1，该患者的某些特征提示歌舞伎综合征，即智力低下、小头、下肢外侧部分外翻。眼睑、内眦赘皮、眉毛外侧张开、短小柱和持久的胎儿指垫。对这种疾病中描述的其他染色体异常（通常作为孤立病例）进行了审查。

Milunsky 和 ​​Huang（2003） 使用比较基因组杂交（CGH），在 6 名无关的歌舞伎综合征患者中发现了 8p23.1-p22 重复。他们通过 BAC-FISH 分析将所有情况下的重复区域限制为大约 3.5 Mb。通过 CGH 或 BAC-FISH 在 2 个父母或 20 个对照中未发现该区域的重复。由于 6 名歌舞伎综合症患者代表不同的种族，作者认为重复可能代表了该疾病的共同病因基础。

通过使用涵盖 8p23.1-p22 的 15 个 BAC 克隆进行 FISH，Miyake 等人（2004） 在 26 名日本和 2 名泰国歌舞伎综合症患者中没有发现任何重复。基于 Milunsky 和 ​​Huang（2003）报告中病例 1 和 2 的面部照片的检查，Miyake 等人（2004） 表明，所研究的患者群体在临床上可能有所不同，早期报道的患者患有“非典型歌舞伎综合症”。

Hoffman 等人使用基于阵列的比较基因组杂交和 FISH（2005）未能在 15 名歌舞伎综合征患者中检测到 8p23.1-p22 重复，并表明 8p 重复可能不是歌舞伎综合征的常见机制。

▼ 遗传

Ng 等人报道的 KABUK1 在家庭中的遗传模式（2010）和汉尼拔等人（2011）与常染色体显性遗传一致。在大多数从父母双方都可以获得 DNA 的情况下，突变被证实是从头突变的。

▼ 分子遗传学

吴等人（2010） 对 10 名无关的歌舞伎综合症患者进行了外显子组测序，其中 7 名具有欧洲血统，2 名具有西班牙血统，1 名具有欧洲和海地血统，并在 7 名患者中鉴定出了 MLL2 基因的无义突变或移码突变。后续桑格测序在剩下的 3 名歌舞伎综合症患者中的 2 名以及另外 43 名病例中的 26 名中检测到了 MLL2 突变。总之，他们在 53 个歌舞伎综合症家族中的 35 个家族（66%） 中鉴定出了 33 种不同的 MLL2 突变（参见例如 602113.0001-602113.0004）。在可获得父母双方 DNA 的 12 例病例中，每例均发现 MLL2 变异是从头发生的。在歌舞伎综合症由父母传染给孩子的 2 个家庭中，每个家庭都发现了 MLL2 突变。在来自地理血统相匹配的个体的 190 条对照染色体中，没有发现任何额外的 MLL2 突变。吴等人（2010） 表明 MLL2 突变是歌舞伎综合症的主要原因。

汉尼拔等人（2011） 在 110 个患有歌舞伎综合症的亲属中，有 81 个（74%） 发现了 MLL2 基因的 70 个突变。在可从父母双方获得 DNA 的单发病例中，25 个突变被确认为新发突变，而在 3 个家族病例中，有 2 个发现了遗传性突变。大多数变异是无义突变或移码突变，预计会导致单倍体不足。突变发生在整个基因中，但在外显子 39 和 48 中尤为常见。无论是否存在突变，其临床特征均相似，但肾脏异常除外，突变携带者中出现肾脏异常的比例为 47%，而未突变携带者中这一比例为 14%。有突变。

李等人（2011） 对 34 名歌舞伎综合征患者的 MLL2 基因的所有 54 个编码外显子进行了测序，并在 19 名患者中鉴定出了 18 个不同的突变； 12 个中的 11 个从头进行了测试。突变遍布整个基因，包括 3 个无义突变、2 个剪接位点突变、6 个小缺失或插入以及 7 个错义突变。李等人（2011） 比较了 MLL2 突变携带者与非携带者的临床症状频率。 MLL2 突变携带者更常出现身材矮小和肾脏异常（分别为 p = 0.026 和 0.031），此外，与非携带者（15 人中的 9 人）相比，MLL2 表现出更典型的面部完形（19 人中的 17 人），尽管这一结果没有统计学意义（p = 0.1）。

三宅等人（2013） 在 81 名歌舞伎综合征患者中，有 50 名（61.7%） 发现了 MLL2 突变。大多数（70%） MLL2 突变被预测为蛋白质截短。截短突变分布在整个编码区，而非截短突变最常见于功能域内或邻近功能域。

Micale 等人使用直接测序、MLPA 和定量 PCR（2014） 筛查了 303 名歌舞伎综合症患者，发现了 133 个 KMT2D 突变，其中 62 个是新的。米卡莱等人（2014） 发现许多 KMT2D 截短突变通过无义介导的 mRNA 衰减导致 mRNA 降解，从而导致蛋白质单倍体不足。作者还证明，患者体内 KMT2D 蛋白水平的降低可以降低患者体内的 KMT2D 蛋白水平。携带这些突变的淋巴母细胞和皮肤成纤维细胞系会影响已知 KMT2D 靶基因的表达水平。

范拉尔霍文等人（2015） 在 40 名临床诊断为歌舞伎综合症的患者中，有 12 名（32%） 发现了 KMT2D 突变。

科恰迪费罗等人（2018） 评估了 505 名歌舞伎综合症患者的 KMT2D 基因突变。在 196 名患者中总共鉴定出 208 个 KMT2D 突变。这些突变包括 54 个无义突变、59 个移码突变、69 个错义突变、13 个剪接位点突变、12 个插入缺失突变和 1 个大缺失突变。错义突变分布在整个基因中。科恰迪费罗等人（2018） 研究了 KMT2D 的甲基化活性，其中包括 14 个错义突变，包括位于功能性 N 端和 C 端结构域的突变。与野生型相比，9 个突变导致 H3K4 单甲基化显着受损，2 个突变具有边缘效应。此外，其中 6 个突变导致 H3K4me2 减少，6 个突变导致 H3K4me3 减少。

戴利等人（2020） 在一名同时患有前脑无裂畸形的 KABUK1 患者中发现了 KMT2D 基因（R2099X; 602113.0005） 的从头杂合无义突变。

基因型-表型相关性

班卡等人（2012） 分析了 116 名歌舞伎综合征患者的 MLL2 基因，其中包括 Hannibal 等人之前报道的 18 名患者（2011），并在 74 例（63.8%） 中发现了 MLL2 变异。系统的歌舞伎综合征面部形态学研究表明，几乎所有具有典型歌舞伎综合征面部特征的患者都存在致病性 MLL2 突变，尽管这种疾病的表型可能存在差异。此外，班卡等人（2012） 表明，与 MLL2 突变阴性患者相比，KABUK1 患者更容易出现喂养问题、肾脏异常、乳芽发育过早、关节脱位和腭畸形。班卡等人（2012） 得出的结论是，歌舞伎综合症的遗传异质性并不像之前认为的那么广泛；然而，考虑到该疾病的表型变异性，即使在非典型患者中也应考虑 MLL2 检测。

三宅等人（2013） 对 81 名歌舞伎综合征患者进行了 MLL2 和 KDM6A 基因突变筛查，并在 50 名（61.7%） 名患者中发现了 MLL2 突变，在 5 名（6.2%） 名患者中发现了 KDM6A 突变。具有 MLL2 截短突变的患者（70%） 的面容与最初报道的歌​​舞伎综合征患者中所见的面容更为典型。 MLL2 突变患者比 KDM6A 突变患者更常见高拱眉毛、短小指和婴儿肌张力低下。与所有携带 KDM6A 突变的患者相比，只有一半的 MLL2 突变患者出现身材矮小和出生后生长迟缓。

排除研究

博塔尼等人（2006）对14名典型歌舞伎患者的TGFBR1（190181）和TGFBR1（190182）基因进行了筛查，没有发现突变。

马斯等人在一名患有歌舞伎综合症的女孩身上（2007） 在染色体 20p12.1 的 MACROD2 基因（611567） 中发现了杂合的 250-kb 杂合从头缺失。在另外 19 名歌舞伎综合征患者中未发现 MACROD2 或 FLRT3（604808） 基因缺失或致病性突变。

Kuniba 等人在 43 名患有歌舞伎综合症的日本患者中（2008） 没有发现 MACROD2 或 FLRT3 基因的突变或缺失。

在 34 名歌舞伎综合症患者中，Li 等人（2011）未能在 15 个患者中发现 MLL2 基因突变。随后对突变阴性患者进行了 10 个功能候选基因的突变检测，但无法鉴定出令人信服的致病突变。李等人（2011） 得出结论，MLL2 是歌舞伎综合症的主要基因，具有广泛的从头突变，但 MLL2 突变阴性患者还存在进一步的遗传异质性。

▼ 命名法

包括 Hughes 和 Davies（1994） 以及 Burke 和 Jones（1995） 在内的几位作者建议使用“化妆”一词。被从这种综合征的名称中删除，因为一些家庭认为这个术语令人反感。