β-3-葡萄糖基转移酶； B3GLCT

UDP-GAL:β-GlcNAc β-1,3-半乳糖基转移酶样； B3GALTL
β-3-糖基转移酶样； B3GTL
β-1,3-葡萄糖基转移酶

HGNC 批准的基因符号：B3GLCT

细胞遗传学位置：13q12.3 基因组坐标（GRCh38）：13:31,199,975-31,332,276（来自 NCBI）

▼ 说明

B3GLCT 是一种 β-1,3-葡萄糖基转移酶，参与血小板反应蛋白上发现的罕见 O-连接二糖葡萄糖基-β-1,3-岩藻糖-O- 的合成（参见 THBS1；188060）1 型重复序列（TSR）许多生物学上重要的蛋白质。葡萄糖基-β-1,3-岩藻糖-O-的生物合成由蛋白质 O-岩藻糖基转移酶-2（POFUT2; 610249）启动，该酶将岩藻糖基残基附着到 TSR 内的丝氨酸或苏氨酸上。 B3GLCT 随后将葡萄糖转移到 TSR-岩藻糖上（Hess 等人，2008）。

▼ 克隆与表达

通过 EST 数据库分析和心脏、大脑和肾脏 cDNA 文库的 PCR，Heinonen 等人（2003）克隆了B3GTL。推导的 498 个氨基酸的蛋白质是 II 型膜蛋白，具有 4 个残基的 N 端胞质结构域、一个跨膜结构域和一个包含茎区和催化结构域的大 C 端部分。催化结构域的核心包含三重天冬氨酸（DDD）基序、半胱氨酸的保守模式、C 端 KDEL 样基序以及 β-3-糖基转移酶中保守的其他残基和基序。海诺宁等人（2003）鉴定了 B3GTL cDNA 具有 3 种类型的 3-prime UTR，这是由于使用不同的切割和聚腺苷酸化位点而产生的。 Northern 印迹分析检测到所有检查组织中 4.2-和 3.4-kb 转录物的可变表达。

佐藤等人（2006）克隆了人和小鼠 B3GLCT，他们还在果蝇和线虫数据库中鉴定了 B3GLCT 直向同源物。与人类 B3GLCT 一样，这种 489 个氨基酸的小鼠蛋白具有 3 个 B3GT 结构域和一个 C 端 KDEL 样序列（REEL）。人体组织的实时定量 PCR 显示 B3GLCT 表达无处不在，其中在睾丸和子宫中表达水平最高。转染的 COS-1 细胞的免疫组织化学和免疫沉淀分析表明，人 B3GLCT 定位于内质网并分泌到培养基中。 C 端 REEL 序列需要保留在 ER 中。

▼ 基因结构

海诺宁等人（2003）确定 B3GALTL 基因包含 15 个编码外显子，跨度约为 132 kb。转录起始子元件附近的序列不包含典型的 TATA 或 CAAT 框，但它异常富含 GC，并且具有多个 SP1（189906）结合位点。 B3GALTL 具有多个转录起始位点，近端启动子具有多种分化特异性因子的结合位点，这些因子可调节血液、心脏和上皮细胞中的表达。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Heinonen 等人（2003）将 B3GALTL 基因定位到染色体 13q12.3。

▼ 基因功能

海诺宁等人（2003）发现人肠上皮细胞在用 TGF-β 处理后 B3GTL 的表达增加了 3.1 倍（TGFB1; 190180）。

Sato 等人使用各种放射性标记的尿苷二磷酸（UDP）供体和单糖受体（2006）发现重组人B3GLCT仅在UDP-葡萄糖用作供体底物并且岩藻糖-α-对硝基苯基用作受体底物时才表现出葡萄糖基转移酶活性。 B3GLCT 显示出对 2 型 H 抗原和 Le（a）具有葡糖基转移酶活性，但对 1 型 H 抗原和 Le（x）没有葡糖基转移酶活性。它还显示出对岩藻糖基化 TSR 结构域的葡糖基转移酶活性，但对岩藻糖基化 EGF 结构域没有活性（参见 131530）。小鼠 B3GLCT 表现出与人 B3GLCT 相同的酶活性。

科兹马等人（2006）表明人 B3GLCT 将葡萄糖转移至从大鼠 F-spondin（SPON1; 604989）扩增的重组岩藻糖基化 TSR 结构域 4（TSR4）。 B3GLCT将葡萄糖残基以β-1,3-键连接到TSR4-岩藻糖中岩藻糖基化苏氨酸的岩藻糖基残基上，并且它强烈优选UDP-葡萄糖作为糖供体。 B3GLCT 推定催化结构域内 DDD 基序的突变消除了其酶活性。

瓦苏代万等人（2015）表明，POFUT2 依赖性岩藻糖基的添加顺序稳定了包含多个串联 TSR 的模型底物中的 TSR。每个 TSR 的岩藻糖基化发生在 ER 中，可能以 N 端到 C 端的方式共翻译。预计通过 B3GLCT 添加葡萄糖可在合成下一个 TSR 之前进一步稳定折叠结构，从而防止 TSR 间二硫键的形成。通过小干扰 RNA 敲低 HEK293 细胞中的 POFUT2 严重影响了所检查的所有含 TSR 蛋白质的分泌，而敲低 B3GLCT 的影响范围更窄，表明 B3GLCT 稳定了 POGUT2 靶标的子集。瓦苏代万等人（2015）得出的结论是，POFUT2-B3GLCT 机制可识别并稳定折叠的 TSR，从而在下一个 TSR 出现之前，允许疏水斑块被埋藏，并允许半胱氨酸在 1 个 TSR 中形成二硫键。

▼ 分子遗传学

Peters-plus 综合征（PTRPLS；261540）是一种常染色体隐性遗传疾病，以多种前眼房缺陷为特征，其中以 Peters 异常最为常见。其他主要症状包括身材矮小、发育迟缓、特征性颅面特征以及唇裂和/或腭裂。为了检测可能影响疾病位点的微重排，Lesnik Oberstein 等人（2006）对 2 名兄弟和 4 名孤立患者的基因组 DNA 进行了全基因组 1 Mb 分辨率阵列比较基因组杂交，这些患者均患有 Peters-plus 综合征的临床诊断。在两兄弟中，发现单个拷贝中存在 2 个相邻的 BAC 克隆，代表 13q12.3-q13.1 上约 1.5 Mb 的间质缺失。位于缺失区域的 B3GALTL 基因被发现在所有 20 名测试患者中携带双等位基因（纯合或复合杂合）截短突变，表明 Peters-plus 综合征是一种单基因、主要是单突变的疾病。两兄弟的未删除染色体在 B3GALTL 外显子 8 的供体剪接位点上携带点突变（660+1G-A; 610308.0001）。相同的突变在父亲身上以单拷贝形式存在，该缺失是从母亲那里继承的。在所研究的 18 名患者中，有 16 名发现了纯合 660+1G-A 突变。在 2 名荷兰同胞中，发现了 660+1G-A 突变的复合杂合性以及 B3GALTL 内含子 5 中父本等位基因的不同突变（347+5G-A；610308.0002）。 SNP 研究表明，这种突变不仅在荷兰患者中观察到，而且在意大利、土耳其和英国患者中也观察到，这是一种复发性突变，尽管一些荷兰患者可能有共同的祖先。该突变发生在可能甲基化的 CpG 二核苷酸位点，这可以解释其复发的原因。

雷斯等人（2008）检查了 4 名典型 Peters-plus 综合征患者和 4 名仅具有该综合征某些特征的患者的 B3GALTL 外显子和侧翼内含子。他们在所有 4 名典型 Peters-plus 综合征患者中发现了 B3GALTL 基因突变，但在这 4 名患者中没有一位存在某些表型重叠。先前鉴定的 660+1G-A 突变在 4 名患者中的 2 名中被鉴定为纯合状态，而在另外 2 名患者中被鉴定为具有新突变（459+1G-A，610308.0003 和 230insT，610308.0004）的复合杂合状态。

Dassie-Ajdid 等人在 2 名 Peters-plus 综合征患者中进行了研究（2009）鉴定了一个中 459+1G-A 突变的纯合性，以及另一个中反复出现的 660+1G-A 突变和错义突变（610308.0005）的复合杂合性。对另外 2 名患有 Peters 异常（604229）和精神运动迟缓但不符合其他 Peters+ 综合征标准的患者进行 B3GALTL 基因筛查，未发现任何突变。

关联待确认

有关 B3GALTL 基因附近的变异与年龄相关性黄斑变性之间可能关联的讨论，请参见 ARMD1（603075）。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 PETERS-PLUS 综合征
B3GALTL、IVS8、G-A、+1

Lesnik Oberstein 等人在 2 名患有 Peters+ 综合征（PTRPLS；261540）的同胞中发现，他们的母体等位基因上存在包含 B3GALTL 基因的微缺失（2006）在父系等位基因上的 B3GALTL 基因的外显子 8 的供体剪接位点中鉴定出 660+1G-A 转变。对来自 15 个家庭的另外 18 名 Peters+ 患者进行的靶向测序分析显示，16 名患者的剪接位点突变存在纯合性；在其余 2 名患者（荷兰同胞）中，发现该突变与另一个剪接位点突变（610308.0002）存在复合杂合性。十四名患者是荷兰白人，其他患者是土耳其人、英国人、阿拉伯人或印度人。

Hess 等人使用免疫纯化-质谱法（2008）发现在 B3GALTL 中携带 660+1G-A 突变的 Peters-plus 患者仅在报告蛋白备解素（PFC; 300383）的所有 4 个 O-岩藻糖基化位点中显示岩藻糖基-O- 修饰。相反，来自杂合亲属和健康志愿者的备解素显示出葡萄糖基-β-1,3-岩藻糖-O-修饰。

雷斯等人（2008）在 2 名 Peter-plus 综合征患者（1 名白种人和 1 名西班牙裔）中鉴定出 B3GALTL 基因常见 660+1G-A 突变的纯合性。在另外 2 名患有这种疾病的白种人患者中，他们鉴定出这种突变与 IVS6+1G-A（610308.0003）或 230insT（610308.0004）的复合杂合性。

Dassie-Ajdid 等人在斯里兰卡患有 Peters+ 综合征的患者中进行了研究（2009）鉴定了 B3GALTL 基因中反复出现的 660+1G-A 突变和错义突变（610308.0005）的复合杂合性。

.0002 PETERS-PLUS 综合征
B3GALTL、IVS5、G-A、+5

Lesnik Oberstein 等人在 2 名患有 Peters+ 综合征的荷兰同胞中（PTRPLS; 261540）（2006）在 B3GALTL 基因中发现了 660+1G-A 突变（610308.0001）和另一个供体剪接位点突变 347+5G-A 的复合杂合性。

.0003 PETERS-PLUS 综合征
B3GALTL、IVS6、G-A、+1

Reis 等人在一名患有 Peters-plus 综合征（PTRPLS; 261540）的白人患者中进行了研究（2008）鉴定了 B3GALTL 基因中 2 个突变的复合杂合性：常见的 660+1G-A 突变（610308.0001）和外显子 6 中的 459+1G-A 突变。预计该突变会改变剪接，导致蛋白质被截短产物或无意义介导的衰变。在未受影响个体的 180 个对照样本中未发现该突变。

Dassie-Ajdid 等人在患有 Peters+ 综合征的婴儿中（2009）鉴定了 B3GALTL 基因中 459+1G-A 突变的纯合性。父母都是突变杂合子。

.0004 PETERS-PLUS 综合征
B3GALTL，1-BP INS，230T

Reis 等人在一名患有 Peters-plus 综合征（PTRPLS; 261540）的白人患者中进行了研究（2008）鉴定了 B3GALTL 基因中 2 个突变的复合杂合性：常见的 660+1G-A 突变（610308.0001）和外显子 4 中的 1 bp 插入（230insT）。预计该突变会改变剪接，导致截短蛋白质产物或无义介导的衰变。在未受影响个体的 180 个对照样本中未发现该突变。

.0005 PETERS-PLUS 综合征
B3GALTL、GLY393GLU

Dassie-Ajdid 等人在一名患有 Peters-plus 综合征的斯里兰卡患者（PTRPLS; 261540）中进行了研究（2009）鉴定了 B3GALTL 基因外显子 13 中反复出现的 660+1G-A 突变（610308.0001）和 1178G-A 转变的复合杂合性，导致保守残基处的 gly393-to-glu（G393E）取代。父母各有一种突变的杂合子。