克拉科夫型脊柱骺端发育不良； SEMDK

克拉科夫型免疫骨质发育不良

有证据表明克拉科夫型脊椎骨干骺端发育不良（SEMDK） 是由染色体 11q23 上的 SIK3 基因（614776） 纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

▼ 说明

克拉科夫型脊椎干骺端发育不良的特点是严重的骨骼发育不良、严重的免疫缺陷和发育迟缓（Csukasi et al., 2018）。

▼ 临床特征

楚卡西等人（2018） 报告了来自近亲家庭的 2 名同胞（R07-429A 和 R07-429B）患有脊椎骨干骺端发育不良，其特征是根茎和中段，所有四肢明显前弓。兄弟姐妹都没有走路过，而且都坐在轮椅上，下肢无法承受重量。放射学特征包括加宽/张开的干骺端，伴有不规则的骨化、虫蛀的长骨、近端掌骨碎裂、圆形椎体以及胫骨中独特的横向间隙。这些同胞有明显的发育迟缓，脑部 MRI 异常，以及严重的未分类免疫缺陷，PTH 水平正常，伴有轻度高钙血症。一名同胞表现出更严重的表型，尤其是免疫系统的表型，并在 10 岁时死于 Epstein-Barr 病毒诱发的小肌肉癌。她的同胞 14 岁时还活着。作者指出这种骨骼发育不良与 Jansen 型干骺端软骨发育不良（MCDJ; 156400） 之间的相似性，但指出同胞表现出的独特特征与目前分类的任何骨骼疾病都不相符。

▼ 遗传

Csukasi 等人报道的 SEMDK 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Csukasi 等人在 2 名患有 SEMD、免疫缺陷和发育迟缓的同胞中，他们的 PTH1R 基因突变呈阴性（168468）（2018） 进行了外显子组测序，并鉴定了 SIK3 基因（R129C; 614776.0001） 中错义突变的纯合性，该突变在近亲家族中与疾病分离。

▼ 发病机制

楚卡西等人（2018） 分析了 SEMDK 患者和对照患者的细胞，并证明 SIK3 是 mTOR（601231） 信号传导的重要正调节因子，通过响应 PTH（168450）/PTHRP（168470） 信号传导触发 DEPTOR（DEPDC6; 612974） 降解来发挥作用在骨骼形成过程中。作者还研究了 MCDJ 患者的软骨细胞，这些患者表现出与 SEMDK 相似的骨骼特征，并观察到 ​​SIK3 活性降低、DEPTOR 升高以及 mTORC1 和 mTORC2（参见 601231）活性降低，这表明 2 种疾病的共同机制失调。