赫曼斯基-普德拉克综合征 1; HPS1
伴有出血素质和网状内皮细胞色素化的白化病
δ-贮存池病（异质性疾病）
Hermansky-Pudlak 综合征 1（HPS1） 是由染色体 10q24 上的 HPS1 基因（604982） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
Hermansky-Pudlak 综合征（HPS） 是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其中眼皮肤白化病、出血和溶酶体蜡样质储存是由多种细胞质细胞器（黑素体、血小板致密颗粒和溶酶体）缺陷引起的（Oh 等，1998）。
赫曼斯基-普德拉克综合征的遗传异质性
HPS2（608233） 是由染色体 5q14 上的 AP3B1 基因（603401） 突变引起的。 HPS3（614072） 是由染色体 3q24 上的 HPS3 基因（606118） 突变引起的。 HPS4（614073） 是由染色体 22q12 上的 HPS4 基因（606682） 突变引起的。 HPS5（614074） 是由染色体 11p14 上的 HPS5 基因（607521） 突变引起的。 HPS6（614075） 是由染色体 10q24 上的 HPS6 基因（607522） 突变引起的。 HPS7（614076） 是由染色体 6p22 上的 DTNBP1 基因（607145） 突变引起的。 HPS8（614077） 是由染色体 19q13 上的 BLOC1S3 基因（609762） 突变引起的。 HPS9（614171） 是由染色体 15q21 上的 PLDN 基因（604310） 突变引起的。 HPS10（617050） 是由染色体 19p13 上的 AP3D1 基因（607246） 突变引起的。 HPS11（619172） 是由染色体 6p24 上的 BLOC1S5 基因（607289） 突变引起的。
▼ 临床特征
Hermansky 和 Pudlak（1959） 描述了 2 名无关的白化病患者，他们有终生出血倾向，并且骨髓、淋巴结和肝脏活检中存在特殊的色素网状细胞。一名患者为男性，另一名患者为女性；两人均 33 岁。该妇女死后，人们发现她各处的网状内皮细胞和小血管壁中都含有大量色素（Hermansky，1963）。 Hermansky（1963） 注意到了两个家庭，每个家庭都有 2 名兄弟姐妹患有这种综合征。该综合征与Chediak-Higashi综合征（214500）明显不同，因为Hermansky综合征中没有发现白细胞质的变化，并且Chediak-Higashi综合征中没有发现色素巨噬细胞。 Verloop 等人的家庭报告（1964）支持这一结论。
洛根等人（1971） 描述了一位患有白化病和出血素质的患者，该患者的血小板 ADP 释放存在缺陷。发现出血时间延长和血小板聚集缺陷。据报道，另外两名患有白化病且 ADP 释放缺陷的患者，以及另外 12 名长期出血的患者。在对 7 名骨髓进行研究的人中，有 6 名的组织细胞被发现含有异常颗粒。韦斯等人（1979） 研究了 7 名患者的血小板缺陷，他们将其称为 δ 储存池疾病； 6人，包括3个姐妹，都是波多黎各血统。另外四名无关的患者也有同样的血小板缺陷，但没有白化病。 Depinho 和 Kaplan（1985） 报告了 3 名受影响的兄弟姐妹，他们来自波多黎各近亲。先证者是一位有 2 个孩子的 31 岁女性，患有致命的限制性肺病，这是其他人指出的一种并发症（Davies 和 Tuddenham，1976 年；Garay 等人，1979 年）。事实上，第一位患者（Hermansky 和 Pudlak，1959）是一名 33 岁的农民，患有慢性间质性肺纤维化。 Davies 和 Tuddenham（1976） 描述了 4 名患有 HPS 相关肺纤维化的同胞。肺纤维化最常见于三十岁或四十岁。
一些作者报道了 HPS 患者的炎症性肠病，症状在 12 岁至 30 岁之间出现（例如，Schinella 等，1980）。大多数患有 HPS 相关肠道疾病的患者都是波多黎各人。据说对药物治疗的反应很差。马哈迪奥等人（1991） 报道了 2 名年龄分别为 7 岁和 3 岁的儿童患有与 HPS 相关的肉芽肿性结肠炎。其中一名孩子是波多黎各人。鼻衄是最常见的出血表现。 Depinho 和 Kaplan（1985） 研究的所有 3 名同胞均患有反复感染且无反应。
Kinnear 和 Tuddenham（1985） 报道了 4 例 Hermansky-Pudlak 综合征。皮肤恶性黑色素瘤发生于1。眼部特征与酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病相似（203200）。该综合征的三联征是白化病、血小板缺乏致密体以及组织中存在蜡样物质。贮积病的表现包括溃疡性结肠炎、限制性肺病、肾衰竭和心肌病。 HPS 中储存的自发荧光物质在组织化学上与神经元蜡质脂褐质沉积（204200） 中储存的自发荧光物质相似。
桑德伯格-格岑等人（1999） 描述了一名患有白化病和轻度出血素质的智力迟钝患者的 HPS；病程因难以治疗的肉芽肿性结肠炎和进行性致命的肺纤维化而变得复杂。
Hearing（1993） 回顾了黑素生成的复杂性，包括小鼠和人类之间的相似之处。这一过程的复杂性是预料之中的，因为在小鼠中，超过 150 个不同的突变会影响可见的色素沉着，并且这些突变发生在超过 50 个基因位点。
在孤立的瑞士阿尔卑斯山村庄中观察到的 Hermansky-Pudlak 综合征（Lattion 等，1983 和 Schallreuter 等，1993）通常表现出相对轻微的临床病程，预期寿命正常，并且患者缺乏蜡样积聚的表现。常见 HPS 形式中与蜡样沉积相关的 2 种最常见并发症是肺纤维化和肉芽肿性结肠炎； 1岁后HPS死亡的主要原因是肺纤维化。色素沉着存在显着的变异性，可以从几乎完全没有色素到接近正常的色素量。专性杂合子通常有色素。 HPS 的第三个特征是血小板中不存在致密体。
Nishibori 等人使用 CD63 抗体（155740） 进行免疫荧光检测（1993） 证明 HPS 中 CD63（155740） 缺乏。
▼ 临床管理
维生素 E 被认为对 HPS 患者的出血问题有一定的益处（Depinho 和 Kaplan，1985）。 Wijermans 和 van Dorp（1989） 报道，1-脱氨基-8D-精氨酸加压素（dDAVP） 可用于治疗某些 HPS 病例。作者建议将其与抑制纤维蛋白溶解的药物联合使用，因为 dDAVP 还会增加纤溶酶原激活剂的活性。
▼ 群体遗传学
HPS 可能是波多黎各最常见的单基因疾病，并且在瑞士阿尔卑斯山高处的一个偏僻山村中很常见（Schallreuter 等，1993）。 Witkop（1986）估计波多黎各人中大约有二千分之一。维尔登堡等人（1995） 指出，在波多黎各，HPS 的频率约为 1,800 分之一，因此载波频率估计为 21 分之一。波多黎各 HPS 的起源可追溯到西班牙南部的一个地区，并且与荷兰的案例被认为是有可能的（King，1987）。
▼ 异质性
对 4 名近交非波多黎各 HPS 患者的纯合性分析结果提供了 HPS 基因座异质性的证据，Oh 等人在这些患者中进行了研究（1998） 检测到 HPS1 基因没有突变。如果这些患者是隐匿性 HPS1 突变的纯合子（通过血统），那么他们也应该是 Oh 等人的多态性标记的纯合子（1998） 立即发现了该基因的侧翼。然而，其中 3 名患者的这些标记物是杂合的，因此显然排除了这些病例中的 HPS1 基因座。此外，对这 4 名患者中 1 名的大家庭以及另一个非近交家庭的遗传连锁分析显示，没有连锁证据。
▼ 测绘
富凯等人（1995） 发现 HPS 对应到 10 号染色体。他们使用连锁不平衡作图方法将 HPS1 基因（604982） 定位在该疾病特别常见的 2 个群体中：波多黎各的一个群体和美国一个偏僻村庄的一个群体。瑞士阿尔卑斯山。他们将两组的 HPS1 基因定位在染色体片段 10q23.1-q23.2 的 0.6 cM 间隔处。维尔登堡等人（1995） 同样将 HPS1 基因对应到 10q。他们从波多黎各相对同质的人群中采集了血液样本。对混合 DNA 样本的分析使他们能够快速筛选基因组中的候选基因座，并识别与 10q 上标记的连锁。结果通过其他标记进行验证，并且计算出标记 D10S198 在 theta = 0.001 时的最大 lod 分数为 5.07。单倍型分析将 HPS1 基因置于大约 14 cM 的区域，其中包含标记 D10S198 和 D10S1239。
▼ 遗传
Oh 等人报道的 HPS1 在家庭中的遗传模式（1996） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
哦等人（1996） 通过定位克隆鉴定了 HPS1 基因，并在波多黎各、瑞士、爱尔兰和日本 HPS 患者中发现该基因存在纯合移码。 HPS1 多肽是一种新型跨膜蛋白，可能是多种细胞质细胞器的组成部分，并且对于它们的正常发育和功能显然至关重要。与不同 HPS1 移码相关的不同临床表型表明，差异性截短的 HPS1 多肽可能对亚细胞功能产生一些不同的影响。
哦等人（1998） 对 44 名无关的波多黎各人和 24 名无关的非波多黎各 HPS 患者进行了突变分析。 16 bp 移码重复（604982.0001） 是明显的创始人效应的结果，在波多黎各患者中几乎普遍存在。密码子 322（604982.0002） 处的移码可能是欧洲人中最常见的 HPS1 突变。哦等人（1998） 还描述了 6 个新的 HPS1 突变：IVS5 的 5 个引物剪接连接突变、3 个移码、一个无义突变和一个 1 密码子框内删除。这些突变在密码子 321-322 处定义了明显的移码热点。然而，总体而言，他们仅在大约一半的非波多黎各患者中检测到 HPS1 基因突变，并提供了表明 HPS 基因座异质性的证据。
▼ 基因型/表型相关性
波多黎各西北部所有已确定的 HPS 患者均被发现 HPS1 基因（604982.0001） 外显子 15 中的 16 bp 重复纯合。加尔等人（1998） 将这些患者的临床和实验室特征与没有 16 bp 重复的患者进行了比较。他们研究了 49 名患者：27 名波多黎各人，22 名来自美国大陆的非波多黎各血统患者。诊断基于白化病的存在和血小板致密体的缺乏。在 27 名波多黎各患者中的 25 名中发现了 16 bp 重复的纯合性，而非波多黎各患者中没有一个携带这种突变。与没有重复的患者一样，有 16 bp 重复的患者的色素沉着也有很大差异。 16 名有重复基因的成年人中，有 9 名的一氧化碳扩散能力低于预测值的 80%，而 10 名没有重复基因的成年人中，没有一人的一氧化碳扩散能力低于预测值。所有 12 名具有 16 bp 重复的患者的高分辨率计算机断层扫描显示，8 名患者出现轻微纤维化，1 名患者出现中度纤维化，1 名患者出现重度纤维化，2 名患者无纤维化。8 名不存在重复的患者的计算机断层扫描显示，3 名患者出现轻微纤维化。其余部分没有纤维化。 8 名年龄在 3 至 25 岁之间的患者（每组 4 名）出现炎症性肠病。因此，仅在波多黎各患者中发现的 HPS1 基因外显子 15 中的 16 bp 重复与广泛的色素沉着和成人限制性肺病风险增加有关。
岩田等人（2000） 研究了 2 组 Hermansky-Pudlak 综合征患者：10q23 号染色体（604982.0001） 上的 HPS1 基因有 16 bp 重复的患者和没有该重复的患者。两组之间较好眼的视力没有统计学上的显着差异。尽管作者试图将视敏度和虹膜透照与视敏度和黄斑半透明度进行比较，但他们得出的结论是视敏度的变异性太大。研究的关联性还不够大，无法根据色素沉着量来有效预测视力。
Toro 等人在 65 名年龄在 3 岁至 54 岁之间的患者中，根据白化病患者缺乏血小板致密体并伴有出血素质而诊断出 HPS（1999） 通过 PCR 扩增，在 40 名纯合子中发现 HPS1 中存在 16 bp 的重复，而另外 25 名则缺乏重复。所有具有重复的患者都来自波多黎各西北部；除 4 名来自波多黎各中部的患者外，所有没有重复的患者均非波多黎各人。两组的皮肤颜色从白色到浅棕色，头发颜色从白色到棕色，眼睛颜色从蓝色到棕色。两组 HPS 患者的新发现都是具有发育不良特征的黑素细胞痣、腋窝和颈部的黑棘皮病样病变以及毛发肥大。在 80% 的重复患者中，发现了日光损伤的特征，包括多发性雀斑、星状雀斑、光化性角化病，以及偶尔的基底细胞癌或鳞状细胞癌。只有 8% 缺乏 16 bp 重复的患者表现出这些发现。作为一个群体，有重复的患者比没有重复的患者居住地更靠近赤道，但这并不能完全解释这种差异。
▼ 命名法
在对细胞器特异性蛋白质向黑素体、溶酶体和细胞质颗粒的转移的综述中，Spritz（1999）提出，由于 AP3B1 基因突变而导致的 Hermansky-Pudlak 综合征被命名为 HPS2，而原始综合征被命名为 HPS1。由于 3q24（606118） 基因突变导致的 Hermansky-Pudlak 综合征被称为 HPS3（Anikster 等，2001）。
▼ 动物模型
两个基因不同的小鼠基因座，“苍耳”（ep）和“红宝石眼”（ru），两者都具有与人类 HPS 相似的突变表型，在小鼠 19 号染色体的同源区域中紧密定位，这表明这些位点之一可能与人类 HPS1 同源。冯等人（1997） 对小鼠 Hps1 cDNA 和基因组位点进行了表征，并鉴定了 ep 小鼠而非 ru 小鼠的病理性 Hps1 基因突变，建立了小鼠“苍耳”模型。作为人类 HPS 的动物模型（小鼠 ru 的人类同源物是 HPS6, 607522）。纯合 ep 突变小鼠的表型包括 HPS 和 Chediak-Higashi 综合征，表明这些疾病可能密切相关。
