NADH-辅酶q10氧化还原酶亚基 A9； NDUFA9

NADH-辅酶q10氧化还原酶 1 α 亚复合物 9

HGNC 批准的基因符号：NDUFA9

细胞遗传学位置：12p13.32 基因组坐标（GRCh38）：12:4,649,114-4,694,317（来自 NCBI）

▼ 说明

NDUFA9 基因编码多亚基 NADH：辅酶q10氧化还原酶（复合物 I）的结构辅助亚基，它是线粒体电子传递链中的第一个酶复合物。 NDUFA9 位于复合体的外围部分（van den Bosch 等人，2012 年总结）。另请参见 NDUFA2（602137）。

▼ 克隆与表达

费恩利等人（1991）分离了编码牛复合物 I 的 39-和 42-kD（603835）亚基的基因。这两种蛋白质都是该酶的疏水蛋白部分的一部分。然而，两者都主要是亲水性的，并且似乎大部分位于脂质双层之外。 Baens 等人在人类染色体 12p 转录序列的异质核 cDNA 文库中（1993）鉴定出 CC6，一种编码牛 39-kD 蛋白的人类同源物的 cDNA。牛和人的 39-kD 亚基在氨基酸水平上有 78% 相同。

▼ 分子遗传学

van den Bosch 等人在一名库尔德近亲出生的患者中，患有线粒体复合物 I 缺陷核型 26（MC1DN26；618247），表现为致命的新生儿 Leigh 综合征（见 256000）（2012）鉴定出 NDUFA9 基因中的纯合突变（R321P; 603834.0001）。在肌肉（对照组的 29%）和成纤维细胞（对照组的 11%）中发现了孤立的复合物 I 缺陷。凝胶电泳和蛋白质印迹分析显示患者成纤维细胞中成熟复合物 I 和 NDUFA9 显着减少，而野生型 NDUFA9 恢复了患者成纤维细胞中复合物 I 的活性，证实了突变导致了这种疾病。通过纯合性作图和候选基因分析发现了突变。范登博斯等人（2012）得出结论，NDUFA9 在复合物 I 的正常功能中发挥着重要作用，可能是由于其在维持复合物稳定性方面的作用。

Baerling 等人在一名由非近亲中国父母所生、患有 MC1DN26 并具有 Leigh 综合征特征的患者中（2018）通过全外显子组测序鉴定出 NDUFA9 基因（R360C; 603834.0002）中的纯合错义突变。与 van den Bosch 等人描述的相比，该患者的表型较轻，其特征是儿童期发病的进行性全身性肌张力障碍和轴突周围神经病变（2012）。对来自该患者和 van den Bosch 等人描述的患者的皮肤成纤维细胞的研究（2012）显示复合物 I 丰度降低和 Q 模块子组件的积累，这在受影响更严重的患者中更为突出，患者也有 P 模块子组件的积累。在两名患者的皮肤成纤维细胞系中，复合物 I 缺陷和组装缺陷通过野生型 NDUFA9 转染得到修复。贝尔特林等人（2018）的结论是，表型差异很大，从新生儿发病的乳酸酸中毒导致过早死亡，到儿童发病的进行性肌张力障碍。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 26
NDUFA9、ARG321PRO

van den Bosch 等人在一名库尔德近亲父母出生的患者中，患有线粒体复合物 I 缺陷核型 26（MC1DN26; 618247）（2012）鉴定出 NDUFA9 基因中的纯合 962G-C 颠换，导致高度保守的残基中的 arg321-to-pro（R321P）取代，并预计由于 α 螺旋的丢失而改变蛋白质的二级结构。出生后，孩子出现呼吸性和代谢性酸中毒，血清乳酸升高。在肌肉（对照组的 29%）和成纤维细胞（对照组的 11%）中发现了孤立的复合物 I 缺陷。他出现了严重的听力损失、与脑干异常相关的呼吸暂停以及色素性视网膜炎。第 6 天的脑部 MRI 显示幕上白质和脑干体积弥漫性丢失，基底核 T2 高信号，以及丘脑局灶性坏死区域，所有这些均符合 Leigh 综合征（见 256000）。他随着舞蹈肌张力障碍运动变得越来越紧张，并在 1 个月大时死于呼吸功能不全。凝胶电泳和蛋白质印迹分析显示患者成纤维细胞中成熟复合物 I 和 NDUFA9 显着减少，而野生型 NDUFA9 恢复了患者成纤维细胞中复合物 I 的活性，证实了突变导致了这种疾病。通过纯合性作图和候选基因分析发现了突变。

.0002 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 26
NDUFA9、ARG360CYS

Baerling 等人在一名中国非近亲结婚患者中发现，患有线粒体复合物 I 缺陷核型 26（MC1DN26；618247），其中已知或预测会导致该疾病的基因突变被排除在外（2018）鉴定了 NDUFA9 基因中 c.1078C-T 转换（c.1078C-T, NM_005002.4）的纯合性，导致 arg360 到 cys（R360C）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，ExAC 或 1000 基因组计划数据库或内部数据库中不存在该突变。患者一直健康良好，直到 7 岁时出现进行性全身性肌张力障碍。他还出现吞咽困难、言语障碍，最终出现严重构音障碍。他没有智力衰退的迹象。 28 岁时，他被诊断患有轴突运动和感觉周围多发性神经病，伴有远端肌肉萎缩和深部腱反射减弱。四十多，临床病情稳定。大脑 MRI 显示进行性双侧壳核信号改变，符合 Leigh 综合征（256000）和左侧尾状核萎缩。