伍德豪斯-萨卡蒂综合症; WDSKS

性腺机能减退、脱发、糖尿病、智力低下、耳聋和锥体外系综合症
锥体外系疾病，进行性，伴有原发性性腺机能减退、智力低下和脱发

有证据表明 Woodhouse-Sakati 综合征（WDSKS）是由染色体 2q31 上的 C2ORF37 基因（DCAF17; 612515）纯合突变引起的。

▼ 临床特征

Woodhouse 和 Sakati（1983）报道了来自 2 个近亲家庭的总共 7 名沙特阿拉伯人患有性腺功能减退、部分脱发、糖尿病、智力低下和耳聋的症状。第一个家庭有 2 名受影响的男性和 2 名受影响的女性，年龄从 16 岁到 22 岁不等。第二家庭有1名受影响的男性和1名受影响的女性，年龄分别为47岁和40岁。每个家庭都有一名女性最初出现原发性闭经和性发育障碍。随后发现所有患者均患有性腺功能减退症，雌二醇或睾酮水平较低。 2 名女性（高促性腺激素性卵巢功能衰竭）的黄体生成素（LHB；152780）和卵泡刺激素（FSH；136530）升高，而所有其他患者则正常。三名男性患有下丘脑低促性腺激素睾丸衰竭，其余女性患有下丘脑和卵巢衰竭。 1 名女性的检查显示子宫发育不全、输卵管发育不全、卵巢呈条纹状。 1 名男子的睾丸组织学显示精子发生不足和明显的支持细胞。眉毛和头皮毛发有不同程度的脱落，后者又短又稀疏。老年患者脱发最为严重。所有患者均患有糖尿病，且血清胰岛素水平过低。所有患者都有一定程度的精神发育迟滞，从轻度到重度不等。接受测试的四名患者患有感音神经性听力损失。心电图（ECG）显示所有患者的 T 波均变平。

德夫里恩特等人（1996）报道了一对兄妹患有进行性锥体外系运动障碍，在青春期发病，伴有进行性脱发和原发性性腺功能减退症。父母是远房表兄弟姐妹。总共 9 名儿童中，2 名受影响，1 名出生后立即因严重关节挛缩死亡。弟弟在 12 岁时首次观察到渐进性学习问题、言语困难和步态障碍。他的肌肉力量和手部控制能力下降，导致书写等精细运动技能出现困难。他接受过水管工职业培训。 17 岁时，他因青春期延迟、阴毛和面部毛发不生长以及青春期前睾丸和阴茎缺乏而接受内分泌科医生的检查。 17 岁时的神经系统检查显示左臂肌张力障碍和构音障碍。 20岁出头时观察到进行性脱发。 47 岁时，他几乎无法行走，只能发出一些声音，并且饮食困难。他的运动失控，表现为肌张力障碍和舞蹈手足徐动，尤其是上肢。妹妹在小学时表现出学习困难，需要接受特殊教育。 14 岁时，她出现了进行性步态障碍，20 岁出头就只能坐在轮椅上。 14 岁左右，出现缓慢进展的构音障碍和脱发。有原发性闭经，女性第二性征未发育。面容与她哥哥非常相似。

古尔等人（2000）报道了一名 32 岁的土耳其男子，患有智力低下、部分脱发、糖尿病、低促性腺激素性性腺功能减退症、耳聋和神经系统受累。相貌太监，枕部扁平，三角脸，头皮毛发稀少（镜下可见菌毛环），额高，额部隆起，眼距轻度过大，眉毛短而稀疏。其他特征包括下斜的睑裂、突出的鼻根、咬合不正和高弓腭。神经系统检查显示构音障碍、远端肌肉轻度无力、感觉性多发性神经病和可疑的巴宾斯基征。其他研究，例如中枢运动传导时间和脑干听觉诱发反应，表明中枢神经系统和周围神经系统都参与其中。先证者的一个弟弟和一个哥哥都患有糖尿病和相似的面部特征，哥哥在30岁时去世，原因不明。父母是堂兄弟姐妹。古尔等人（2000）将先证者的疾病称为“Woodhouse 和 Sakati 综合征”。并提出常染色体隐性遗传。

Al-Semari 和 Bohlega（2007）报道了 12 个患有常染色体隐性多系统疾病的沙特家庭，这让人想起 Devriendt 等人所描述的情况（1996）。其中十个家庭是近亲结婚。 Woodhouse 和 Sakati（1983）此前曾报道过其中一个家庭的情况，其中 3 名受影响的成员后来出现了神经系统锥体外系综合征，伴有舞蹈手足徐动和肌张力障碍。先证者无法站立或行走，有脊柱侧弯、反射亢进和足底伸肌反应。先证者、1 名姐妹和 1 名堂兄弟的脑 MRI 显示弥漫性白质疾病。其他受影响家庭成员的典型特征包括部分脱发、肌张力障碍、性腺功能减退伴第二性征缺乏、认知障碍、耳聋、糖尿病和脑部 MRI 信号异常。受影响家庭的女性成员的盆腔检查显示婴儿子宫和/或小卵巢。心电图显示4例患者T波异常。实验室研究显示，7 名患者的 FSH 和 LH 升高，4 名男性睾酮水平较低，2 名女性雌二醇水平较低。八名患者有甲状腺功能减退的生化证据。最显着且一致的实验室异常是血清胰岛素生长因子-1（IGF1; 147440）低，而生长激素（GH; 139250）正常。 Al-Semari 和 Bohlega（2007）认为，这种疾病可能是一种未描述的神经内分泌外胚层综合征。

梅迪卡等人（2007）报道了一名 52 岁克罗地亚裔女性，她有 Woodhouse-Sakati 综合征的表型表现，包括性腺功能减退、头发稀疏、糖尿病、感音神经性听力障碍、轻度智力低下和心电图 T 波平坦。

科希等人（2008）报道了来自印度近亲家庭的 3 名同胞患有 Woodhouse-Sakati 综合征，他们表现出表型变异。该女性先证者患有特发性血小板减少性紫癜，并且与她受影响的兄弟一样，有第四和第五手指的弯曲指。她和她受影响的姐姐患有高促性腺激素性性腺功能减退症，而他们的兄弟则患有低促性腺激素性性腺功能减退症。据报道，这对同胞的一位表妹患有脱发和闭经，32岁时因严重腹泻和脱水而面色苍白、浮肿。

Schneider 和 Bhatia（2008）描述了来自中东近亲家庭的一对兄弟姐妹患有成人发病的肌张力障碍，并伴有感音神经性耳聋、癫痫发作、感觉神经病、智力低下、脱发、性腺功能减退和糖尿病。作者表示，虽然这些特征提示伍德豪斯-萨卡蒂综合征，但他们也考虑诊断线粒体疾病，但线粒体突变和肌肉活检呈阴性；继发性肌张力障碍的其他原因也被排除。

斯坦德尔等人（2010）研究了一个患有 Woodhouse-Sakati 综合征的意大利家庭的 3 名受影响成员，Alazami 等人发现他们的 C2ORF37 基因（612515.0006）存在纯合无义突变（2010）（参见分子遗传学）。先证者是一名 58 岁男性，表现出性腺功能减退、脱发、糖尿病、认知障碍和肌张力障碍的全部症状。据报道，他的妹妹在 46 岁时死于心肌梗塞和心脏传导阻滞，尸检结果表明存在脱发和性腺功能减退症，并且子宫完全消失。该谱系中还有一位远房女性亲戚，其临床特征与先证者相似；腹腔镜检查显示无输卵管、条纹性腺和发育不全的子宫。她还患有精神病和幻觉。斯坦德尔等人（2010）指出，伍德豪斯-萨卡蒂综合征的临床谱中应添加精神特征。对不同年龄段的照片进行检查，发现其外观逐渐衰老，呈三角形脸型，鼻根突出，耳朵突出，耳垂较大。这些患者在童年时期正常发育后，认知能力逐渐下降，最终在成年后出现严重的认知障碍，几乎没有自发言语能力。此外，所有 3 名患者从小就出现无牙症。

▼ 测绘

阿拉扎米等人（2008）对来自 Woodhouse 和 Sakati（1983）描述的来自 1 个原始沙特家族的 3 个受影响的同胞进行了全基因组连锁分析，并鉴定了一个包含染色体 2q22.3-q35 的扩展自合区域。纳入另一个具有 4 个受影响同胞的沙特家族证实了纯合性，并从标记 D2S2284 到 D2S1791 产生了 6.13 的最大多点 Lod 评分；精细作图进一步将关键区域缩小到 1.2 Mb 区间，其中包含 13 个已知和预测的基因和假基因。

▼ 遗传

Alazami 等人报告的 WDSKS 在家庭中的遗传模式（2008）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 个患有 Woodhouse-Sakati 综合征的沙特家庭的受影响成员中，包括 Woodhouse 和 Sakati（1983）、Alazami 等人描述的原始家庭中的 1 个（2008）鉴定了 C2ORF37 基因中 1 bp 缺失的纯合性（612515.0001）；另外 6 个患有这种疾病的沙特家庭也被发现是该突变的纯合子。基于 SNP 的单倍型分析证实了创始人效应，并且缺失可能发生在大约 55 代之前。阿拉扎米等人（2008）随后在 Medica 等人先前报道的东欧患者中鉴定了 C2ORF37 基因（612515.0002）中不同 1-bp 缺失的纯合性（2007），以及 Koshy 等人报道的印度家族中各自的纯合剪接位点突变（612515.0003-612515.0004）（2008）以及 Schneider 和 Bhatia（2008）报道的中东家庭。这些突变在所有家庭中都与疾病完全分离，并且在种族匹配的对照中没有发现。

阿拉扎米等人（2010）分析了来自 4 个无关家庭的 7 名 Woodhouse-Sakati 综合征患者的 C2ORF37 基因，其中 2 名意大利血统、1 名法国吉普赛血统和 1 名土耳其血统，并鉴定了 3 个无义突变的纯合性（612515.0005-612515.0007）和 1 个缺失/插入突变（612515.0008）。对 11 名患有耳聋和肌张力障碍但无性腺机能减退、脱发或智力迟钝的患者进行的 C2ORF37 基因筛查未发现任何突变，表明 C2ORF37 突变对出现伍德豪斯-萨卡蒂综合征孤立因素的病例没有显着影响。阿拉扎米等人（2010）发现临床表达性和突变位点之间没有相关性，并指出突变阳性患者的家族内变异表明修饰因素可能在这种疾病中发挥重要作用。