RHO 鸟嘌呤核苷酸交换因子 6； ARHGEF6

PAK 相互作用交换因子，α； PIXA
α-PIX
COOL2

HGNC 批准的基因符号：ARHGEF6

细胞遗传学位置：Xq26.3 基因组坐标（GRCh38）：X:136,665,550-136,780,932（来自 NCBI）

▼ 说明

Rho 鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）属于细胞质蛋白家族，通过将结合的 GDP 交换为 GTP 来激活 Rho 蛋白的 Ras 样家族。

▼ 克隆与表达

p21 激活激酶或 PAK（参见 PAK1；602590）与 Rho 家族 GTPases 结合并被其激活，例如 CDC42（116952）和 RAC（参见 RAC1；602048）。 PAK 参与基因表达、细胞骨架结构和细胞凋亡的调节。 Manser 等人通过筛选大鼠组织提取物与 PAK1 的结合、肽微测序和引物步移（1998）分离出编码 Pixa（PAK 相互作用交换因子-α）的大鼠 cDNA。 Pixa 与 Nomura 等人鉴定的人类成肌细胞 cDNA KIAA0006 高度同源（1994）。通过人类胎盘的 RT-PCR，Manser 等人（1998）鉴定了 KIAA0006 或人 PIXA 的 3 个额外 N 端残基。序列分析预测 776 个氨基酸的 PIXA 蛋白包含一个 N 端 SH3 结构域、一个 Dbl 同源（DH）结构域和一个血小板-白细胞C 激酶底物同源（PH）结构域，暗示着 Rho GEF。 Northern印迹分析在心脏、肌肉、胸腺、脾脏和胎盘中检测到大约5.0-kb的转录物，在脑、前列腺和睾丸中表达较低，在肺、肝脏和肾脏中很少或没有表达。

库切等人（2000）使用 YAC、PAC 和粘粒克隆从一名患有 X;21 易位的严重精神发育迟滞患者（见 300436）的 Xq26 断点区域中分离出 DNA 序列。他们鉴定出了编码 776 个氨基酸的 PIXA 蛋白的 6,017 bp cDNA 序列。库彻等人（2000）指出 ARHGEF6 多肽包含几个在其他 Rho GEF 家族成员中常见的进化保守区域；然而，N 端钙调蛋白同源（CH）结构域是 ARHGEF6 所独有的。正常脑不同部位的表达模式无显着差异。患者体内的易位断点被认为位于外显子 10 和 11 之间。

▼ 基因功能

通过免疫荧光显微镜，Manser 等人（1998）表明 PIXA 的 SH3 结构域是将 PAK1 募集到 CDC42 驱动的焦点复合物中所必需的。功能分析表明，PIXA 作为 RAC1 GEF 发挥作用，并可诱导膜波纹。

库彻等人（2000）指出 ARHGEF6 是继 OPHN1（300127）和 PAK3（300142）之后的第三个 X 连锁智力低下基因，其蛋白质被发现参与 Rho GTPase 循环，介导细胞骨架的组织、细胞形状、和动力。

罗森伯格等人（2003）使用 ARHGEF6 的全长编码区作为酵母 2-杂交筛选中的诱饵，并鉴定 PARVB（608121）作为新型结合伴侣。免疫荧光显示 ARHGEF6 和 PARVB 在细胞外围共定位于粘附于纤连蛋白的充分铺展和活跃铺展的细胞中的板状伪足和褶边（参见 135600）。此外，还证实了 ARHGEF6 与 ARHGEF7（605477）（ARHGEF6 的密切同源物）的相互作用。在体内测定中，先前在 X 连锁非特异性精神发育迟滞患者中发现的 2 个 ARHGEF6 突变消除了 ARHGEF6 与 PARVB 的相互作用。这些数据表明 N 端 CH 和 C 端卷曲螺旋结构域可能是 ARHGEF6-PARVB 结合所必需的。 PARVB 与整合素连接激酶（ILK; 602366）相互作用，并通过整合素参与细胞-基质相互作用的早期阶段。罗森伯格等人（2003）表明 ARHGEF6 可能参与整合素介导的信号传导，导致 GTPase RAC1 和/或 CDC42 的激活。

▼ 基因结构

库彻等人（2000）以及 Lower 和 Gecz（2001）确定 PIXA 基因包含 22 个外显子。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，野村等人（1994）将 PIXA 基因定位到 X 染色体。

▼ 分子遗传学

排除研究

Kutsche 等人发现了 ARHGEF6 基因的突变（2000） Yntema 等报道的非特异性 X 连锁智力低下（MRX46; 300436）家族（1998）已被重新分类为意义未知的变体（300267.0001）。

Lower 和 Gecz（2001）对患有 Borjeson-Forssman-Lehmann 综合征（BFLS; 301900）或 MRX27 的个体进行了突变分析，两者都对应到与 ARHGEF6 基因相同的 Xq 区域（Gedeon 等人，1996），并且未检测到 ARHGEF6 异常。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
ARHGEF6、IVS1AS、T-C、-11（rs140322310）

该变体以前的标题为 MENTAL RETARDATION, X染色体连锁 46，已根据 Hamosh（2018）对 ExAC 数据库的审查进行了重新分类。

Kutsche 等人在荷兰一个患有非特异性 X 连锁智力低下（MRX46; 300436）的大家庭中受影响的男性中（2000）发现了 ARHGEF6 基因的突变。碱基变化 IVS1-11T-C 对预测的剪接效率有边际影响，但在 170 条对照染色体中未检测到。在受影响的男性中，RT-PCR 扩增显示出 2 种不同大小的产物：对应于野生型片段的较大扩增子，以及外显子 1 剪接至外显子 3 的较小扩增子。因此，MRX46 家族中的所有智力迟钝男性都表现出增强外显子 2 的跳过。

Hamosh（2018）发现ExAC数据库中的53个半合子中存在IVS1-11T-C变异体（rs140322310）（2018年11月21日），表明该变异体不具有致病性。