RAS相关蛋白2A； RAP2A

RAP2
KREV

HGNC 批准的基因符号：RAP2A

细胞遗传学位置：13q32.1 基因组坐标（GRCh38）：13:97,434,169-97,469,128（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Pizon 等人通过用果蝇 Dras3 cDNA 筛选 Raji Burkitt 淋巴瘤细胞系 cDNA 文库（1988） 克隆了 RAP1A（179520） 和 RAP2A。推导的 183 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 20.7 kD。它包含 GTP 结合所需的结构域和 Ras（参见 190020）样 C 端基序，用于翻译后脂质结合和随后锚定到质膜上。淋巴细胞 mRNA 的 Northern 印迹分析检测到 2.2、2.5 和 4.6 kb 的转录物。

▼ 基因功能

勒罗西等人（1991） 证明纯化的重组 RAP2A 结合 GTP，并在 Mg（2+） 存在的情况下表现出较低的内在 GTP 酶活性。通过定点诱变，他们表明gly12和thr35参与GTP酶活性，thr145参与鸟苷酸结合，而ser17协调GTP结合所需的Mg（2+）。

朱等人（2005） 指出 Rap2a 和 Jnk（参见 MAPK8, 601158）及其调节因子在啮齿动物大脑的兴奋性突触中表达，并且他们在培养的小鼠海马 CA1 神经元中鉴定了功能性 Rap2a 信号通路。突触活性和含有 NR2A（GRIN2A; 138253） 的 NMDA 受体复合物的激活激活了 Rap2a，从而刺激了 Jnk 活性。 Rap2a 和 Jnk 的激活导致含有 Glur1（GRIA1; 138248） 和 Glur2（GRIA2; 138247） 的 AMPA 受体复合物的去除，并且对于去极化至关重要。在突触强度的双向控制中，Rap2a 活性似乎可以补充 Rap1（参见 179520）信号传导导致的长期抑制，并对抗 Ras 信号传导导致的长期增强。

通过大鼠脑突触体提取物的亲和层析，Kawabe 等人（2010） 在 15 种与固定化 Nedd4（602278）（一种 E3 泛素连接酶）相互作用的蛋白质中鉴定出 Tnik（610005）。 Rap2a 与 Nedd4 和 Tnik 共免疫沉淀，但仅在蛋白质交联后进行。体外泛素化实验表明，Nedd4 单泛素化 Rap2a，但未检测到 Tnik 或任何其他 Ras 相关小 GTP 酶。 Nedd4 泛素化 Rap2a 需要 Tnik，而 Rap2a 单泛素化会阻断 Rap2a/Tnik 信号传导。 Nedd4 -/- 小鼠皮质神经元表现出不发达的树突延伸和分枝，显性失活 Rap2a 或 Tnik 突变体的表达挽救了 Nedd4 -/- 胚胎中的树突形态。川部等人（2010） 得出结论，NEDD4 通过阻断 RAP2A/TNIK 信号传导来正向调节树突延伸。

孟等人（2018） 发现 Ras 相关的 GTPase RAP2 由 3 个组件组成：RAP2A、RAP2B（179541） 和 RAP2C（301016），作为关键的细胞内信号转导器，可传递细胞外基质刚性信号，通过 YAP 控制机械敏感细胞活动（606608）和塔兹（607392）。 RAP2 被低细胞外基质硬度激活，RAP2 的缺失会阻断硬度信号对 YAP 和 TAZ 的调节，并促进异常细胞生长。从机制上讲，基质硬度通过磷脂酶 C-γ-1（PLCG1; 172420） 发挥作用，影响磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸和磷脂酸的水平，从而通过 PDZGEF1（RAPGEF2; 609530） 和 PDZGEF2（RAPGEF6; 610499） 激活 RAP2。在低硬度下，活性 RAP2 结合并刺激 MAP4K4（604666）、MAP4K6（MINK1；609426）、MAP4K7 和 ARHGAP29（610496），导致 LATS1（603473） 和 LATS2（604861） 激活并抑制 YAP 和 TAZ。 RAP2、YAP 和 TAZ 在机械调节转录中具有关键作用，因为 YAP 和 TAZ 的缺失会消除细胞外基质硬度响应转录组。孟等人（2018） 得出的结论是，他们的发现表明 RAP2 是机械转导中的分子开关，从而定义了从细胞外膜硬度到细胞核的机械信号传导途径。

▼ 测绘

卢梭-默克等人（1990）使用cDNA探针通过原位杂交来分配3个RAP基因； RAP1A、RAP1B（179530） 和 RAP2A 分别分配给 1p13-p12、12q14 和 13q34，没有交叉杂交或任何次级信号。