发作性共济失调，9 型； EA9

有证据表明 9 型阵发性共济失调（EA9） 是由染色体 2q23 上的 SCN2A 基因（182390） 杂合突变引起。

SCN2A 基因的杂合突变可导致不太严重的表型良性家族性婴儿癫痫发作 3（BFIS3; 607745） 和更严重的表型发育性癫痫性脑病 11（DEE11; 613721）。 SCN2A 突变导致一系列神经系统异常的临床表现，这些异常表现出重叠的特征。

▼ 说明

发作性共济失调 9 型（EA9） 是一种神经系统疾病，其特征是在生命的最初几年中出现共济失调发作。症状可能包括行走困难、头晕、言语不清、头痛、呕吐和疼痛。共济失调发作的频率和持续时间各不相同；大多数往往每隔几周或几个月发生一次，最后几分钟到几小时。在 EA 之前，大多数患者患有新生儿或婴儿发作的强直或全身强直阵挛（GTC） 癫痫发作，这些癫痫发作可能很严重且药物难以治疗，但在婴儿期或儿童早期会自发缓解或与药物同时缓解。一些患者有轻度发育迟缓，伴有言语迟缓和/或自闭症特征或智力发育轻度受损。然而，其他人表现出正常的精神运动发育。使用乙酰唑胺治疗共济失调发作对约 50% 的患者有效（Schwarz 等人，2019 年总结）。

有关阵发性共济失调遗传异质性的表型描述和讨论，请参阅 EA1（160120）。

▼ 临床特征

廖等人（2010） 报道了一名 11 岁男孩新生儿期出现运动功能减退性癫痫发作，随后出现两侧交替的强直阵挛运动。运动减退、局灶性和双侧运动性癫痫持续每周至每月一次，直至 1.3 年。从此时开始，他出现共济失调发作，包括平衡能力差、共济失调、言语不清、间歇性肌阵挛性抽搐，以及伴有头痛、背痛、运动过度、换气过度、干呕或呕吐的严重痛苦。两次发作之间存在轻度运动障碍，但没有共济失调。在多次药物治疗无效后，他服用乙酰唑胺后癫痫发作消失了。神经心理学测试显示智力正常，但视觉处理、精细运动功能和触觉方面存在特殊问题。 5 岁时，MRI 显示轻度小脑萎缩。

图马等人（2013） 报道了一对同卵双胞胎男孩，他们携带与 Liao 等人报道的患者中发现的相同的从头杂合 A263V 突变（2010）。出生第一天，两个男孩均出现难治性癫痫发作（每天最多 60 次），且脑电图显示为爆发抑制模式。一名双胞胎于第 19 天死于医源性心肺骤停。另一对双胞胎在 8 个月大时通过药物治疗消除了癫痫发作，在 2 岁时无需药物治疗也消除了癫痫发作；这对应于脑电图异常的改善。幸存的双胞胎表现出整体发育迟缓；他可以说简短的句子，但有头部迟滞、轴向肌张力减退和无法爬行的症状。幸存双胞胎的脑部成像显示基底神经节和脑干存在弥漫性信号异常，提示细胞毒性水肿；这些异常随着年龄的增长而改善。该表型与 DEE11 重叠。

豪厄尔等人（2015） 报道了 2 名不相关的女孩（患者 8 和 9），其表型与 EA9 一致。两人均年仅 3 ，分别在 10 天和 6 周大时出现脑电图局灶性癫痫发作和多灶性棘波。两名患者均被归类为伴有迁移性局灶性癫痫发作的婴儿期癫痫（EIMFS）。癫痫发作分别在 3.5 个月和 2 岁时缓解。癫痫发作较早缓解的患者发育正常，而另一名患者则出现语言迟缓和焦虑。两者均出现肌张力障碍和轴向肌张力减退。其中一名患有明显的阵发性共济失调，而另一名则有早期用手习惯和阵发性屏气。

施瓦茨等人（2016） 报告了 3 名无关的 EA9 患者，并提供了 Liao 等人报告的患者的随访情况（2010）。尽管表型存在异质性，但所有患者均在出生后几周内出现强直性或全身强直阵挛性癫痫发作，并在出生后第一年缓解，尽管 Liao 等人报道的患者 2017 年报道的患者（2010） 在童年后期有过几次孤立的癫痫发作。在 15 个月至 4 岁之间，患者出现阵发性共济失调的特征，包括平衡受损、头晕、言语不清、头痛和呕吐。共济失调发作的频率从每月 1 至 2 次到每周 1 至 10 次不等，持续时间从几分钟到几个小时不等。其他更多变化的特征包括肌张力低下、持续性共济失调、阵挛和运动障碍。 EA 的治疗很困难：其中 2 名患者对乙酰唑胺没有反应。两名患者患有轻度整体发育迟缓并伴有轻度智力障碍（智商范围 67-76）。

约翰内森等人（2016） 报道了一名 19 个月大的女孩患有 EA9。尽管因癫痫持续状态多次住院，她在出生第一天就出现强直性和 GTC 癫痫发作，并在 7 个月大时缓解。 15 个月大时，她出现阵发性共济失调，伴有头晕、平衡能力差和运动障碍。这些发作以 2 小时为一组，持续几分钟，每周发生几次。触发因素包括压力和睡眠不足。否则，神经发育是正常的。 Gorman 和 King（2017） 报道了一名具有相似表型的 3 岁男孩。他在出生后的最初几天出现强直性癫痫发作，随后在 18 个月左右癫痫发作缓解，并在 20 个月左右出现共济失调发作。苯妥英减少了新生儿期的癫痫发作，卡马西平随后减少了共济失调事件的频率。他的发育正常。

利奇等人（2016） 报道了一名患有 EA9 的 5 岁男孩。他在 11 个月和 17 个月大时因轻微跌倒和头部受伤而引发急性脑病。特征包括意识下降、呕吐、间歇性肢体僵硬、肌张力障碍姿势、肌张力低下、眼球震颤、共济失调和“可能的癫痫发作”。据报道，他在第一集之前稍微推迟了全球开发。脑电图正常，排除癫痫发作。脑成像显示小脑水肿伴 T2 高信号和蛛网膜囊肿。接下来的几天里，神经系统症状消退，但他没有恢复到基线水平。 2.5 岁时的脑部成像显示小脑萎缩已稳定下来。该患者还患有自闭症谱系障碍和整体发育迟缓，并伴有轻度智力障碍。他没有明显的癫痫发作。乙酰唑胺治疗可有效控制共济失调发作。

法泽利等人（2018） 报道了一个家庭，其中一位母亲和她的 2 个儿子患有与言语发育障碍相关的 EA9。其中一名儿子在 12 至 36 个月大时出现复发性亚急性小脑性共济失调，表现为姿势不稳定、头部摇晃和意向性震颤。前 2 次发作发生在接种疫苗后；后两者没有明显的可能触发因素。发作后大约需要 3 周时间才能恢复。脑成像显示左侧小脑半球有稳定的局限性病变，但没有小脑萎缩。他的言语发育也迟缓，伴有轻度运动和认知迟缓（智商为 88）。他的母亲在儿童早期患有轻度认知发育障碍和言语迟缓（成年后智商为 71）。她在童年时期有过几次 EA 发作史，但没有像她儿子那样癫痫发作；最后一集发生在18岁时。脑成像正常。小儿子当时 13 个月大，有过 1 次轻度共济失调症状，后来得到缓解，当时精神运动发育正常。所有患者均未出现癫痫发作；作者指出，这种疾病很少有家族性发生，并且没有癫痫发作。

施瓦茨等人（2019） 报告了 21 名 EA9 患者，其中包括 9 名新发现的个体和 12 名之前报告的患者。表型可变，但可以观察到常见的病程和临床模式。大多数患者在出生后的最初几天或几个月内出现癫痫发作，随后在出生后的最初几年内出现共济失调发作，所有这些都发生在至少 10 个月大之后。共济失调发作期间，特征包括头晕、眩晕、步态不稳定、构音障碍、肌张力障碍、肌张力减退、头痛、疼痛、震颤、呕吐和眼球震颤。频率最常见的是每周到每月，尽管有些每天都会发生或一年只发作几次。同样，持续时间通常持续几分钟到几小时，尽管有些持续几天或几周。研究人员注意到了一些触发因素，例如轻微头部受伤、睡眠不足、饮酒、光刺激和突然的感觉输入（例如噪音）。早发性癫痫发作通常用钠通道阻滞剂（通常是苯妥英）治疗，但效果参差不齐，大约一半的病例对乙酰唑胺有反应。极少数患者对其他抗癫痫药物有反应。发育和认知能力也各不相同：许多人发育正常，而另一些人则有轻度发育迟缓，包括运动迟缓、言语迟缓、学习困难和/或自闭症特征。智力发育严重受损的情况很少见。

Passi 和 Mohammad（2021） 报道了一名 15 个月大的男孩，在正常的早期神经系统发育后出现阵发性共济失调。随后的发作中，他表现出神经系统恶化，但对药物治疗反应良好。第一次发作后十一个月，他可以很好地走路、说几个词、有良好的眼神交流以及良好的社交互动。家族史显示，他的父亲患有阵发性偏瘫，从18个月大开始一直持续到9岁。他没有癫痫发作，脑成像也正常。 9岁以后，他发育正常，能够经营生意，智力和神经也正常。临床外显子组测序在两个个体的 SCN2A 基因中发现了杂合错义变异（L1650P; 182390.0016）。没有对该变体进行功能研究。

临床变异性

苏达比等人（2019） 报道了一名 38 岁患者，其复杂的神经表型与通过全外显子组测序鉴定出的 SCN2A 基因（S1656P） 中的从头杂合错义变异相关。尽管她没有发育迟缓或学习困难，但她从童年起就表现出自闭症特征，例如社交能力差和刻板行为。她在婴儿期曾出现肢体僵硬和构音障碍，被诊断为非典型癫痫发作。癫痫发作在 9 岁时复发，与阵发性共济失调一致，并对治疗有反应。 36岁时，她出现精神病症状，包括偏执妄想、幻听、言语障碍和缺乏自我护理，导致多次住院治疗并接受各种精神药物治疗。然后，她表现出学习迟缓、情感迟钝、认知严重受损、洞察力差和言语缓慢，其中一些可能是继发于药物治疗的。其他特征包括上睑下垂、宽嘴、面部不对称、肌张力增加和反应敏捷。其他全身症状包括慢性颞下颌关节疼痛、头痛、膀胱过度活动症、免疫性中性粒细胞减少症、类风湿性关节炎、胃食管反流和雷诺现象。苏达比等人（2019） 强调该患者具有精神分裂症谱系的精神特征，扩大了与 SCN2A 突变相关的表型谱。尚未对 S1656P 变体进行功能研究，作者指出，她在其他可能导致表型的基因中携带了意义不确定的变体。

▼ 遗传

Fazeli 等人报道的 EA9 在该家族中的遗传模式（2018）与常染色体显性遗传一致。

Schwarz 等人报告的大多数患者中发现了 SCN2A 基因的杂合突变（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

在一名患有 EA9 的男孩中，Liao 等人（2010） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合错义突变（A263V; 182390.0011）。电生理学研究表明，A263V 突变导致持续钠电流增加 3 倍，表明功能显着增强。其他变化包括减缓快速失活和加速慢速失活的恢复。这些发现与功能获得效应和神经元过度兴奋一致。

豪厄尔等人（2015） 报道了 2 个不相关的女孩，每个女孩的 SCN2A 基因（A240S 和 F928C）都有一个新的杂合错义突变。没有进行变体的功能研究。

约翰内森等人（2016） 以及 Gorman 和 King（2017） 孤立鉴定了一名患有 EA9 的 19 个月大女孩和一名 3 岁男孩的 SCN2A 基因中的从头 A263V 突变，证实了表型与这种特定突变的关联。没有对该变体进行功能研究。

Schwarz 等人在 3 名无关的 EA9 患者中（2016） 鉴定了 SCN2A 基因的杂合突变（182390.0011、182390.0013、182390.0014）。转染细胞的体外功能电生理学研究表明，新报告的突变导致功能获得效应，细胞膜兴奋性增加，尽管研究表明存在不同的分子机制。

Leach 等人在一名患有 EA9 的 5 岁男孩中（2016） 鉴定了 SCN2A 基因中的从头杂合错义突变（G1634D; 182390.0015）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 数据库中并未发现。没有对该变体进行功能研究。

Fazeli 等人在一名患有 EA9 的妇女和她的 2 个儿子中（2018） 发现了 SCN2A 基因中的杂合错义突变（L1650P; 182390.0016）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。没有对该变体进行功能研究。

Schwarz 等人在来自 8 个无关家庭的 9 名 EA9 患者中（2019） 鉴定了 SCN2A 基因中的杂合错义突变（参见，例如，182390.0011）。大多数变异是从头发生的，但 2 名同胞（患者 3 和 4）从未受影响的父亲那里遗传了 A263V 突变。没有进行变体的功能研究。结合之前的报告，Schwarz 等人（2019） 的结论是，EA9 相关突变发生在整个 SCN2A 基因中，尽管 A263V 变体是一种反复突变，并且在结构域 IV 的 S4 片段周围似乎存在一个热点区域。施瓦茨等人（2019） 指出，SCN2A 在发育过程中存在时间依赖性的差异表达，早期在海马 CA1 区域表达，后期在小脑中表达，这可能与表型相关。