ATP 结合框，亚科 D，成员 1； ABCD1

肾上腺脑白质营养不良蛋白； ALDP

HGNC 批准的基因符号：ABCD1

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:153,724,856-153,744,755（来自 NCBI）

▼ 说明

ABCD1（ALDP）对应到 Xq28，并在 X 连锁疾病肾上腺脑白质营养不良（ALD；300100）中发生突变。 ABCD1 是 ATP 结合框（ABC）转运蛋白超家族的成员。该超家族含有膜蛋白，可跨细胞外膜和细胞内膜转运多种底物，包括代谢产物、脂质和甾醇以及药物。某些 ABC 转运蛋白的过度表达发生在多重耐药的癌细胞系和肿瘤中，例如 ABCB1/MDR1（171050）、ABCC1/MRP1（158343）和 ABCG2（603756）。该家族还包括 ABCC7/CFTR（602421），该基因在常染色体隐性遗传囊性纤维化中发生突变（Dean 等，2001）。

▼ 克隆与表达

Mosser 等人使用定位克隆（1993）在 85 名无关的肾上腺脑白质营养不良患者中，发现了 6 名部分缺失的基因。在家族病例中，缺失与疾病分离。特别是，在具有不同 ALD 临床表型的 2 名兄弟中检测到相同的缺失。通过基因组序列的计算机分析鉴定出的候选外显子用于通过外显子连接和cDNA文库筛选来分离cDNA。 Northern blot 数据由 Mosser 等人提供（1993）表明，一些过氧化物酶体丰富的组织（肝脏和肾脏）的 ALDP 转录物水平较低，而过氧化物酶体较少的其他组织（心脏和骨骼肌）的 ALDP 转录物水平较高。然而，Valle 和 Gartner（1993）认为 ALDP 是一种过氧化物酶体膜转运蛋白，直接参与其活性有缺陷的过氧化物酶体酶的输入，即木质素酰辅酶 A 合成酶（也称为超长链脂肪酸辅酶 A），这一点很有吸引力（VLCFA-CoA）合成酶（van den Bosch 等，1992）。奥布尔等人（1993）提供了分子信息的综述，包括“ALD 蛋白”存在的证据。是一种过氧化物酶体转运蛋白，参与 VLCFA-CoA 合成酶的输入或锚定。该基因具有 2,235 个碱基的开放解读码组，编码 745 个氨基酸的蛋白质，与 PMP70 蛋白质（ABCD3；170995）具有 38.5% 的氨基酸同一性和 78.9% 的相似性。发现它与大鼠长链酰基辅酶A合成酶基因没有同源性。

萨德等人（1994）报道了小鼠 ALD cDNA 的序列，数据表明同源序列存在于多种物种中，包括酿酒酵母和秀丽隐杆线虫。沙尼等人（1995）克隆并表征了酿酒酵母的一个基因 PXA1，由于序列和功能的相似性，他们认为该基因是 ALD 基因的直系同源物。

▼ 进化

艾希勒等人（1997）鉴定了包含 ALD 基因外显子 7 至 10 的 9.7 kb 片段，该片段已复制到染色体 2p11、10p11、16p11 和 22q11 的着丝粒周围区域附近的特定位置。比较序列分析揭示了 92% 至 96% 的核苷酸同一性，表明常染色体 ALD 旁系同源物在高等灵长类动物进化过程中相对较新出现，即 5 至 1000 万年前。对重复区侧翼序列的分析发现了一个不寻常的 GCTTTTTGC 重复序列，该重复序列可能是着丝粒周围定向转座过程的序列特异性整合位点。断点序列和系统发育分析预测了一个两步转座模型，其中从 Xq28 到着丝粒周围 2p11 的复制发生一次，然后在着丝粒周围区域中快速分布更大的复制子框。艾希勒等人（1997）指出，对这个重复片段的了解应该有助于在 ALD 患者中进行有效的突变检测，并进一步深入了解非同源染色体间交换的着丝粒周围定向机制的分子基础。

▼ 基因结构

萨德等人（1994）报道 ALD 基因延伸超过 21 kb，包含 10 个外显子。

肯尼迪等人（1996）表明小鼠 Ald 基因含有 10 个外显子，在 X 染色体 B 条带上跨度约 22 kb，距离着丝粒 47 cM。

▼ 基因功能

ABCD1 表达位于过氧化物酶体中的半转运蛋白。当突变时，ABCD1 会导致肾上腺脑白质营养不良，并导致极长链脂肪酸升高。 ABCD1 是人类基因组中发现的 4 种相关过氧化物酶体转运蛋白之一，其他为 ABCD2（601081）、ABCD3（170995）和 ABCD4（603214）。这些基因在进化上高度保守，酵母基因组中存在2个同源基因：PXA1和PXA2。 PXA2 基因已被证明可转运长链脂肪酸（Shani 和 Valle，1996；Verleur 等，1997）。拟南芥中的 pxa1 基因有缺陷会导致脂肪酸进入过氧化物酶体的过程有缺陷（Zolman 等，2001）。

小林等人（1994）提出了一种针对从 ALD 基因 cDNA 推导的合成 C 端肽的抗体，并用它来证明对照成纤维细胞中存在 80-kD 带蛋白，而 ALD 患者中不存在这种蛋白，在该患者中检测不到 ALD mRNA Southern印迹分析。在一项免疫细胞学研究中，正常成纤维细胞中的抗体染色呈点状，而 ALD 患者的细胞中未见点状染色。这些数据被解释为表明 ALD 基因编码 80 kD 的膜蛋白。

何等人（1995）预测极长链饱和脂肪酸的积累对细胞膜结构和功能的破坏性影响可以解释 ALD 患者的神经系统表现。尤其涉及26碳酸，即二十二烷酸。他们通过核磁共振波谱研究了放射性标记的二十二烷酸与模型膜和牛血清白蛋白的相互作用，以比较二十六烷酸与典型膳食脂肪酸的性质。二十二烷酸从膜上的解吸比短链脂肪酸慢几个数量级，并且与血清白蛋白的结合无效。

Netik 等人使用编码 ALD 蛋白及其最接近的 ALDR（ABCD2; 601081）蛋白的人类 cDNA 进行瞬时和稳定的过表达（1999）可以恢复 ALD 患者成纤维细胞中受损的过氧化物酶体 β-氧化作用。永生化 ALD 细胞中 ALDR 蛋白的过度表达也可以防止超长链脂肪酸的异常积累。免疫荧光分析表明，ALDR 蛋白对 ALD 蛋白的功能替代并不是由于突变的 ALD 蛋白本身的稳定性。此外，Netik 等人（1999）通过使用过氧化物酶体增殖剂非诺贝特进行饮食治疗，刺激 Aldr 和 Pmp70 基因表达，可以恢复 Ald 缺陷小鼠肝脏中的过氧化物酶体 β 氧化缺陷。这些结果表明，通过药物诱导的 ALDR 基因过度表达或异位表达，可能可以纠正 ALD 的生化缺陷。

在细胞培养物和小鼠组织中，McGuinness 等人（2003）表明 ALDP 蛋白转运蛋白可能促进过氧化物酶体和线粒体（VLCFA β-氧化的两个位点）之间的相互作用。

▼ 分子遗传学

Mosser 等人使用定位克隆（1993）发现 Xq28 上的一个基因在 85 名无关的肾上腺脑白质营养不良患者中的 6 名中被部分删除。在家族病例中，缺失与疾病分离。

卡地亚等人（1993）在 6 名患者中发现了假定的 ALD 基因异常，其中一名患者的转录本虽然与对照的大小无法区分，但存在错义突变，预测 ALD 蛋白的保守区域中会有 glu291 被 lys 取代；参见 300371.0001。

莫塞尔等人（1994）制备了抗 ALD 蛋白的单克隆抗体，检测到 75 kD 条带。几位肾上腺脑白质营养不良患者体内不存在这种蛋白质。免疫荧光和免疫电镜显示ALDP与过氧化物酶体膜相关。它可能参与极长链脂肪酸辅酶A合酶向过氧化物酶体膜的输入。

为了促进 ALD 基因突变的检测，Sarde 等人（1994）确定了外显子侧翼的内含子序列以及3-引物非翻译区和紧邻的5-引物启动子区的序列。远端外显子中存在的序列与人类基因组中的其他序列强烈交叉杂交。在脉冲场图上，他们将 ALD 基因定位在 DXS15 和 L1CAM 基因（308840）之间，距离色素基因上游约 650 kb。由于 ALD 与色觉基因之间的距离，Sarde 等人（1994）认为，肾上腺脊髓神经病（ALD 的成人发病形式）患者中频繁出现的色觉异常可能代表 ALD 的继发表现（即大脑受累的结果），而不是连续基因综合征。

为了确定 ALD 蛋白的 ATP 结合域（称为核苷酸结合折叠（NBF））中是否发生突变，Fanen 等人（1994）使用变性梯度凝胶电泳（DGGE）分析了 50 名 ALD 患者的外显子 6 和 8，它们编码该结构域。他们鉴定出 4 个氨基酸取代、3 个导致提前终止信号的移码突变和 1 个剪接突变。这些氨基酸取代发生在其他 ATP 结合框（ABC）蛋白中高度保守的残基处。此外，他们首次观察到 ALD 基因中出现无义突变，该突变发生在外显子 4 中。

利根伯格等人（1995）使用 RT-PCR 和直接测序对 ALD 基因的开放解读码组进行了系统分析，并在分析的所有 28 个不相关亲属中证明了突变。没有检测到整个基因缺失或剧烈的启动子突变。只有 1 个亲属的突变涉及多个外显子。其他突变是导致错义（28 个中的 13 个）或无义突变、单个氨基酸缺失、移码或剪接受体位点缺陷的小改变。 ALD 中的基因突变体编码位于过氧化物酶体膜上的 ATP 结合转运蛋白。影响单个氨基酸的突变集中在第三和第四推定跨膜结构域之间的区域以及 ATP 结合结构域中。布劳恩等人（1995）确定了不同临床表型患者的 ALD 基因突变。

Kok 等人在 112 名 ALD 患者中的 4 名中（1995）检测到 ALD 基因羧基末端部分的大量缺失。在 25 名通过 Southern blot 分析其 ALD 基因显示正常的 ALD 先证者中，他们在 22 名 ALD 先证者中发现了单链构象多态性（SSCP）分析的变异；正常个体的 60 条 X 染色体中均未发现 SSCP 变异。所有 ALD 先证者均检测到突变。突变分布在整个基因中，与表型无关。大约一半是非复发性错义突变，其中 64% 发生在 CpG 二核苷酸中。外显子 5 的一小部分区域存在一小簇移码突变，包括 7 个不相关先证者中的相同 AG 缺失。数据压倒性地支持了假定的 ALD 基因突变导致该疾病的假设。

在对 20 个亲属的肾上腺脑白质营养不良/肾上腺脊髓神经病患者进行的筛查中，Krasemann 等人（1996）鉴定了 19 个突变：11 个错义突变和 2 个无义突变、5 个缺失和 1 个插入。四种突变可能被证明是从头发生的。除 R401Q 突变外，无法确定突变类型与表型严重程度之间的相关性。克拉斯曼等人（1996）指出所有突变仅检测一次。 R617 似乎是突变的热点，因为除了其他人之前描述的突变之外，他们还发现了 2 个突变（R617G 和 R617C）。

拉赫特马赫等人（2000）指出，极少数（0.1%）受影响的男性血浆 C26:0 水平处于正常边缘，15% 的女性专性携带者结果正常。因此，这些家族中有效的突变检测对于明确确定遗传状态至关重要。特别值得关注的是分离 X-ALD 突变的亲属中的女性成员，因为正常的 VLCFA 水平并不能保证不存在携带者状态。拉赫特马赫等人（2000）描述了一种检测 X-ALD 突变的快速方法。该方法基于巢式 PCR 片段的 SSCP 分析，然后进行序列测定反应。使用这种方法，他们在 30 个品种中发现了 X-ALD 突变，其中 15 个品种以前未报道过。

德沃拉科娃等人（2001）通过 cDNA 或基因组 PCR 产物的直接测序，检查了来自 11 个不相关的捷克和斯洛伐克患有 X 连锁 ALD 家族的先证者的 ABCD1 基因。 10 个家族中有 10 种不同的突变，其中 8 种是新的。他们还发现了第一个导致 ABCD1 基因氨基酸交换的多态性，即 asn13 到 thr。

Unterrainer等人（2000）表明，与表达正常量突变 ALDP 的成纤维细胞相比，用正常 ALD cDNA 瞬时转染后，X-ALD 成纤维细胞中 β-氧化的恢复在 ALDP 缺陷的成纤维细胞中更有效。利用 HeLa Tet-on 系统，他们构建了稳定的 HeLa 细胞系，表达恒定水平的内源 ALDP 和多西环素诱导水平的突变 ALDP。尽管突变的 ALDP 以剂量依赖性方式增加了 6 倍以上，但 ALDP 的总量（突变的和正常的）仍然大致均匀，如蛋白质印迹和流式细胞术分析所证明的那样。突变 ALDP 数量的增加导致过氧化物酶体 β 氧化减少和极长链脂肪酸的积累。作者假设突变的 ALDP 和正常的 ALDP 可能会竞争整合到过氧化物酶体膜中有限数量的位点中。

坎普等人（2001）回顾了 X 连锁肾上腺脑白质营养不良中的 ABCD1 突变。大多数突变是点突变，但也描述了大的缺失。基因型和表型之间没有明显的相关性。在 15% 至 20% 的专性杂合子中，血浆中 VLCFA 水平升高的检测结果为假阴性。因此，突变分析是鉴定杂合子唯一可靠的方法。坎普等人（2001）回顾了在线 X 连锁肾上腺脑白质营养不良突变数据库中包含的 406 个突变，并报告了 47 个新突变。

科尔佐等人（2002）描述了一种涉及 ABCD1 和 BCAP31（300398）基因的连续基因微缺失综合征，他们将其称为连续 ABCD1/DXS1375E 缺失综合征（CADDS; 300475）。

Matsumoto 等人在一名患有 X 连锁 ALD 的 3 岁日本男孩中（2005）鉴定了 ABCD1 基因的部分缺失（外显子 3 至 10）并与邻近基因 PLXNB3（300214）融合。测序显示断点位于ABCD1基因内含子2的核苷酸+1374处和PLXNB3基因内含子2的核苷酸+915处。母亲被确认为删除的携带者。

儿童脑性肾上腺脑白质营养不良（CCER）、肾上腺脊髓神经病（AMN）和伴有脑脱髓鞘的 AMN 是 X 连锁肾上腺脑白质营养不良的主要表型变异。阿修尔等人（2005）研究了正常对照和 ALD 患者的成纤维细胞和大脑中 ABCD1、ABCD2、ABCD3 和 ABCD4 基因以及 2 个 VLCFA 合成酶基因 VLCS（SLC27A2; 603247）和 BG1（ACSBG1; 614362）的表达，其中 3他们研究了具有 3 种主要表型的 ALD 患者的正常白质中的 VLCFA 浓度。作者表明 ABCD1 截短突变不太可能导致 ALD 表型变异。正常白质中饱和 VLCFA 的积累与 ALD 表型相关。 ABCD4 和 BG1 的表达（而非 ABCD2、ABCD3 和 VLCS 基因）往往与疾病的严重程度相关，在 ALD 发病机制的早期发挥作用。

▼ 动物模型

福斯-彼得等人（1997）通过有针对性的破坏产生了 ALDP 缺陷的小鼠。 Aldp 缺陷小鼠的运动功能按计划发育，并且出乎意料的是，成年动物在 6 个月大时似乎并未受到神经系统症状的影响。生化分析表明，突变型成纤维细胞的β-氧化受损，中枢神经系统和肾脏中长链脂肪酸的异常积累。在 6 个月大的突变体中，肾上腺皮质细胞表现出气球状的形态和针状脂质内含物，在睾丸和卵巢中也发现了这种情况。然而，中枢神经系统的脂质包涵体和脱髓鞘病变并不是特征。

海因泽等人（2003）描述了一种超长链酰基辅酶 A 合成酶（VLCS）敲除小鼠，其表现出过氧化物酶体 VLCS 活性和 VLCFA β-氧化降低，但不积累 VLCFA。他们生成了 Vlcs 和 Abcd1 双无效的小鼠；双基因敲除小鼠具有在个体敲除小鼠中观察到的生化异常，但没有表现出更严重的 X 连锁 ALD 表型。海因泽等人（2003）得出结论，VLCFA 水平孤立于过氧化物酶体脂肪酸 β-氧化，不存在 ABCD1/VLCS 相互作用，并且 X 连锁 ALD 的常见严重形式不能通过降低 X 连锁中过氧化物酶体 VLCS 活性来建模ALD 小鼠。

Pujol 等人在 Abcd1 敲除小鼠中（2004）证明轴突损伤是该模型中的第一个病理事件，随后是髓磷脂变性。表型可以通过 Abcd2（601081）的表达水平进行调节。 Abcd1 敲除小鼠中 Abcd2 的过度表达可防止 VLCFA 积累和神经退行性特征，而 Abcd1/Abcd2 双突变体表现出更早的发病和更严重的疾病。

厄森等人（2005）报道了 Abcd1 缺陷小鼠线粒体中 VLCFA 水平正常。对呼吸链的极谱分析以及对分离的肌肉线粒体的酶测定显示 Abcd1 缺陷小鼠和对照小鼠之间没有差异。超微结构分析显示两组肌肉中线粒体的大小、结构和定位正常。 Abcd1 缺陷型动物和野生型动物的脑匀浆中的线粒体酶活性也没有差异，对 ALD 患者和对照的透化人类皮肤成纤维细胞中线粒体氧化磷酸化的研究也没有发现异常。厄森等人（2005）得出结论，VLCFA 本身的积累不会导致线粒体异常，反之亦然，线粒体异常并不导致 Abcd1 缺陷小鼠中 VLCFA 的积累。

福卡德等人（2008）早在 Abcd1 缺失小鼠 3.5 个月大、神经系统症状出现之前，就发现其脊髓存在脂氧化蛋白损伤的证据。 12 个月时，Abcd1 缺失小鼠体内积累了额外的受氧化损伤影响的蛋白质。 Abcd1 缺失小鼠、这些小鼠的脊髓切片和人类 ALD 成纤维细胞均表现出对 VLCFA 的抗氧化反应有缺陷。

▼ 等位基因变异体（26 个选定示例）：

.0001 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、GLU291LYS

Cartier 等人在来自肾上腺脑白质营养不良（300100）患者的成纤维细胞中（1993）通过 Northern 印迹分析发现了一个 4.2-kb 的转录物，与正常成纤维细胞中一样。然而，来自 ALD 基因 5-prime 末端的探针检测到异常的 1.9-kb TaqI 限制性 DNA 片段，指向外显子 1 中的新 TaqI 限制性位点。进一步的研究揭示了 ALD 基因中碱基 1258 处的 G 到 A 转变。受影响患者的 ALD 等位基因及其母亲的一个等位基因在残基 291 处将谷氨酸转化为赖氨酸。

.0002 肾上腺皮质营养不良
ABCD1，PRO484ARG

伯杰等人（1994）使用 PCR 扩增青少年 ALD 患者（300100）的 ALD cDNA 片段。整个编码 ALD 基因的双向测序揭示了外显子 5 中核苷酸 1451 处的 C 至 G 颠换，导致脯氨酸 484 被精氨酸取代。总共，9 名同胞中有 5 名患有突变：先证者患有青少年 ALD，2 名患有脑 ALD，1 名患有肾上腺脊髓神经病，1 名仅患有艾迪生病。所有 5 个人以及有症状的母亲都表现出长链脂肪酸的积累。在 5 名不相关的 ALD 患者或 20 名对照中未受影响的家庭成员中未发现该突变。母亲患有缓慢进行性痉挛性截瘫。因此，在 6 名受影响的家庭成员中观察到 5 种不同的表型。

.0003 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、IVS6AS、A-G、-2

在一名 ALD 患者（300100）中，Kemp 等人（1995）在内含子 6 的 3-prime 端的剪接受体位点的 -2 位置发现了 A 到 G 的转变。在患者的母亲中，正常和突变等位基因都存在。 ALD 基因的外显子 7 包含一个可以作为隐秘剪接位点的序列。在此位点剪接产生删除了 34 bp 的 mRNA，导致氨基酸 arg545 发生移码，紧接着是终止密码子。

.0004 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、IVS8AS、G-A、-10、8-BP INS

在一名 ALD 患者（300100）中，Kemp 等人（1995）在 ALD 基因的外显子 9 的起始处发现了 8 bp 的插入。对包含 149 bp 内含子 8 的基因组片段进行测序表明，外显子 9 的 3-prime 剪接受体位点 -10 位置处的 G 被 A 取代。该突变产生了一个上游新的剪接受体位点。 8 bp 插入导致 arg622 位置发生移码，并在下游 16 个氨基酸处出现过早终止密码子。

.0005 肾上腺髓质神经病
ABCD1、ARG389GLY

在一个有 1 名男性患有肾上腺脊髓神经病（300100）的家庭中，Krasemann 等人（1996）鉴定了 ALD 基因外显子 3 的从头突变：核苷酸 1551 处的 C 到 G 颠换，导致 arg389 到甘氨酸的取代。

.0006 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、ASN148SER

福克斯等人（1994）研究了 10 名不相关的德国肾上腺脑白质营养不良患者（300100），并在 ALD 基因外显子 1 的核苷酸 829 处发现了 A 到 G 的转变，将天冬酰胺 148 转化为丝氨酸。

.0007 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、TYR174ASP

福克斯等人（1994）研究了 10 名无关的德国肾上腺脑白质营养不良患者（300100），并在 ALD 基因外显子 1 的核苷酸 906 处发现了 T 到 G 的转换，将酪氨酸 174 转化为天冬氨酸。该突变创建了一个新的 TaqI 限制位点。

.0008 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、GLY266ARG

福克斯等人（1994）研究了 10 名无关的德国肾上腺脑白质营养不良患者（300100），并在 ALD 基因外显子 1 的核苷酸 1182 处发现了 G 到 A 的转变，将甘氨酸 266 转化为精氨酸。

.0009 肾上腺皮质营养不良
ABCD1，ARG401GLN

福克斯等人（1994）研究了 10 名无关的德国肾上腺脑白质营养不良患者（300100），并在 ALD 基因外显子 3 的核苷酸 1588 处发现了 G 到 A 的转变，将精氨酸 401 转化为谷氨酰胺。

.0010 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、ARG418TRP

福克斯等人（1994）研究了 10 名无关的德国肾上腺脑白质营养不良患者（300100），并在 ALD 基因外显子 4 的核苷酸 1638 处发现了 C 到 T 的转变，将精氨酸 418 转化为色氨酸。患者的母亲以杂合形式携带相同的核苷酸取代。

.0011 肾上腺髓质神经病
ABCD1，ARG464TER

Fanen 等人在 1 名 10 岁时患有阿狄森氏病和 15 岁时患有肾上腺脊髓神经病（300100）的患者中（1994）在 ALD 基因外显子 4 的核苷酸 1776 处鉴定出 C 到 T 的转变，将精氨酸转化为残基 464 处的提前终止密码子。该突变创建了一个新的 BglII 限制位点。

.0012 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、2-BP DEL、1801AG

Barcelo 等人在 3 名患有典型儿童期肾上腺脑白质营养不良（300100）的无关患者中（1994）和 Fuchs 等人（1994）鉴定出外显子 5 中核苷酸 1801-1802 处的 2-bp（AG）缺失，导致前 471 个氨基酸后出现移码和提前终止密码子。预测的突变蛋白将有 553 个氨基酸（比正常蛋白少 192 个残基），失去两个 ATP 结合位点。

.0013 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、GLU477TER

福克斯等人（1994）研究了 10 名不相关的德国肾上腺脑白质营养不良患者（300100），并在 ALD 基因外显子 5 的核苷酸 1815 处发现了 G 到 T 的转变，将谷氨酸转化为残基 477 处的提前终止密码子。

.0014 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、SER515PHE

福克斯等人（1994）研究了 10 名无关的德国肾上腺脑白质营养不良患者（300100），并在 ALD 基因外显子 6 的核苷酸 1930 处发现了 C 到 T 的转变，将丝氨酸 515 转化为苯丙氨酸。

.0015 肾上腺皮质营养不良
ABCD1，1-BP DEL，1937C

法恩等人（1994）在 ALD 基因的核苷酸 1937 处发现了 1-bp 缺失，导致在外显子 6 的位置 557 处出现终止密码子和截短的蛋白质。在一名 13 岁时死于脑性肾上腺脑白质营养不良（300100）的男孩的杂合母亲中检测到了该突变。

.0016 肾上腺髓质神经病
ABCD1、ARG518TRP

Fanen 等人在一名 27 岁时患上肾上腺脊髓神经病（300100）的成年患者中（1994）在 ALD 基因外显子 6 的核苷酸 1938 处发现了 C 到 T 的转变，将精氨酸 518 转化为色氨酸。

.0017 肾上腺髓质神经病
ABCD1、IVS6DS、G-A、+1

法恩等人（1994）鉴定了 2020 位处的 G 到 A 取代，这是 ALD 基因内含子 6 供体剪接位点的第一个核苷酸。该突变是在一名 28 岁时患上肾上腺脊髓神经病（300100）的成年人中检测到的，并于 43 岁时因脑部受累而死亡。该家族说明了肾上腺脑白质营养不良的显着临床变异：该患者的兄弟或侄子中诊断出2例婴儿脑病病例、1例单纯肾上腺脊髓神经病病例和1例阿狄森氏病病例。

.0018 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、2-BP DEL、2177TA

Fanen 等人在一个有 2 名兄弟患有脑性肾上腺脑白质营养不良（300100）的家庭中，一名 7 岁时，另一名 9 岁时（1994）鉴定出 ALD 基因第 2177 位核苷酸处的 2-bp（TA）缺失，导致第 8 外显子中第 599 位的终止密码子和截短的蛋白质。

.0019 ADDISON 病
ABCD1、SER606LEU

Fanen 等人在一名 20 岁时患有阿狄森氏病但没有神经系统受累的患者中（1994）在 ALD 基因外显子 8 的核苷酸 2203 处鉴定出 C 到 T 的转变，将丝氨酸 606 转化为亮氨酸。

.0020 艾迪生病
ABCD1、1-BP DEL、2204G

Fanen 等人在一个家庭中，受影响的前列腺在 21 岁时分离出阿狄森氏病（1994）在 ALD 基因的核苷酸 2204 处鉴定出 1-bp（G）缺失，导致在外显子 8 的位置 635 处出现终止密码子和截短的蛋白质。

.0021 肾上腺髓质神经病
ABCD1、ARG617HIS

Fanen 等人在一名 33 岁时患上肾上腺脊髓神经病（300100）并伴有脑部受累的患者中（1994）在 ALD 基因外显子 8 的核苷酸 2236 处发现了 G 到 A 的转变，将精氨酸 617 转化为组氨酸。该突变导致 Walker B 基序的第一个氨基酸发生保守性变化。患者母亲的 DNA 中不存在这种突变，她的血浆 VLCFA 水平正常（预测非携带者状态）。因此，该患者出现的arg617-to-his突变很可能是新生突变。

.0022 肾上腺皮质营养不良
ABCD1，ARG617CYS

法恩等人（1994）在 ALD 基因外显子 8 的核苷酸 2235 处发现了 C 到 T 的转变，将精氨酸 617 转化为半胱氨酸。该突变是在一个家庭中发现的，该家庭的指示病例（300100）在 9 岁时死于脑性肾上腺脑白质营养不良。该患者的 DNA 无法用于研究，但该突变被证明存在于他的杂合母亲和姐妹中，而在他正常的兄弟、姐妹和阿姨中不存在。

.0023 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、3-BP DEL、1258GAG、GLU291DEL

ALD 基因（300371.0001）的 glu291-to-lys 突变是肾上腺脑白质营养不良（300100）的公认原因。卡诺等人（1998）描述了一个日本家族中密码子 291（GAG）的缺失，受影响的个体具有多种表型。先证者被归类为患有罕见的中间型成人大脑和小脑脑干型 ALD，而他的弟弟和侄子则患有儿童型 ALD。另一个侄子被归类为具有青春期症状。 47岁时，先证者出现抑郁、性格改变、健忘和粗心。人们注意到他严重缺乏积极性、冷漠且易怒。这些行为异常导致 48 岁时职业和社会妥协并住院。没有发现皮肤色素沉着。先证者脑脊液中tau蛋白（157140）的水平与阿尔茨海默病患者（104300）一样高。他的脑部磁共振图像显示，小脑半球和脑干双侧异常，但大脑白质没有异常，正电子发射断层扫描清楚地显示脑血流量和氧代谢显着减少。先证者的弟弟在8岁时出现精神恶化、不爱活动、视力受损、言语不清和步态障碍。一年后他因呼吸衰竭去世。对他和其中一名侄子的病例进行了尸检，后者在 7 岁时出现症状，并于 9 岁时死亡。尸检显示，两人的大脑白质均出现大量脱髓鞘，但 U 纤维未受影响，这与童年酒精性肝病。

.0024 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、IVS8DS、G-A、+1

吉马良斯等人（2001）发现ABCD1基因中存在剪接位点突变，该突变与少量正确剪接的mRNA分子的产生以及通过蛋白质印迹分析检测到的少量ALD蛋白有关。患者的非典型且相对温和的早期病程归因于某些正常 ALDP 的存在。患者是一名23岁男性，一直发育正常，直到9岁时被诊断出患有艾迪生氏病。当时，没有观察到神经系统受累。五年后，生化诊断为ALD（300100）；血浆和皮肤成纤维细胞中的 VLCFA 水平均有所增加。 21 岁时，肌肉无力和行走困难导致他接受了新的临床评估；脊髓 MRI 改变，脑 MRI 正常，发现痉挛性截瘫伴有神经生理学异常。十八个月后，患者表现出与受影响小脑相关的大脑 AMN 亚表型。截至报告发布时，他处于植物人状态。

.0025 肾上腺皮质营养不良
ABCD1、IVS1DS、G-A、-1

吉马良斯等人（2001）描述了一个“泄漏”的问题。非典型 ALD 患者的剪接突变（300100）。该改变发生在外显子 1 供体剪接位点的 -1 位置。该突变导致在内含子 1 内使用了一个隐秘的 5-prime 剪接位点。尽管如此，这种改变允许进行一些正确的剪接。蛋白质印迹分析显示存在正常迁移的 ALD 蛋白。然而，正如预期的那样，这种蛋白质的水平大大降低了。该患者是一名 44 岁男性，表现出 X-ALD 的 AMN 纯亚表型。 22岁时，他被诊断出患有艾迪生病。十年后，他出现痉挛性截瘫，生化诊断（血浆和成纤维细胞中 VLCFA 水平升高）确定他为 X-ALD 患者。

.0026 肾上腺髓质神经病
ABCD1、26-BP DEL、NT369

在一个大家族中，6 代中有 22 名成员患有肾上腺脊髓神经病（300100），O'Neill 等人（2001）在 ABCD1 基因的 N 末端发现了 26 bp 的缺失（核苷酸 369-394），导致氨基酸 1-65 的缺失，包括翻译起始密码子。在受影响成员的细胞中，发现该蛋白质水平降低，并且似乎在细胞内正常定位，但 β 氧化功能严重降低至正常值的约 20%。该亲属具有高度一致的表型，在三四十岁开始出现进行性步态障碍、下肢痉挛、反射亢进和偶尔的感觉异常。该突变在 5 名受影响的男性和 7 名受影响的女性中与疾病分离，他们接受了检测，但在 30 名未受影响的家庭成员和 40 名正常对照中不存在，表明 X 连锁显性遗传，女性携带者的疾病外显率为 100%。