视网膜血管病变，伴有脑白质脑病和全身表现； RVLS

遗传性脑视网膜血管病； CRV
血管性视网膜病变，累及大脑和肾脏以及雷诺和偏头痛现象
视网膜血管病，以前患有脑白质营养不良

有证据表明伴有脑白质脑病和全身表现的视网膜血管病（RVCLS）是由染色体 3p21 上的 TREX1 基因（606609）杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有脑白质脑病和全身表现的视网膜血管病（RVCLS）是一种成人发病的常染色体显性遗传性疾病，累及大脑微血管，导致中枢神经系统变性，伴有进行性视力丧失、中风、运动障碍和认知能力下降。大多数患者在发病后 5 至 10 年内死亡。一部分受影响的个体存在全身血管受累，表现为雷诺现象、微结节性肝硬化和肾小球功能障碍（Richards 等人总结，2007 年）。

▼ 临床特征

格兰德等人（1988）报道了一个家庭，其中多人患有以中枢神经系统变性和视网膜血管病变为特征的疾病。对受影响者脑组织的组织病理学分析表明，白质“坏死”。无血管炎。 Grand 等人认为中枢神经系统病变与之前报道的任何病变都不一样（1988）得出结论，这是一个“新的”；遗传性血管病。

古特曼等人（1989）描述了一个家庭中存在同样的疾病，该家庭有受影响的兄弟姐妹以及受影响的兄弟的儿子和姐妹的女儿。受害人是一位德系犹太血统的女性，她从 52 岁开始右眼视力逐渐丧失。她的双腿也长期感到虚弱和疼痛。 57 岁时的评估显示视网膜渗出和出血，视力下降，以及腿部无力和反射亢进。 Westergren 红细胞沉降率升高。磁共振成像和计算机断层扫描脑部扫描显示双侧白质病变正在进展。男方的女儿在三十岁出头时出现了短暂的视力丧失和进行性健忘。她有双下肢反射亢进。对她大腿上点状皮肤病变的活检显示有血管炎。该提议的一位兄弟于 51 岁时死于疑似脑肿瘤。四十多岁时，他出现进行性视力丧失、注意力难以集中、言语困难、癫痫发作和轻度偏瘫。该男子的儿子在三十多岁时出现了进行性视力丧失、健忘和腿部肌肉疼痛。荧光素血管造影显示视网膜血管周围染料外渗。他患有双下肢反射亢进，通过对他的大脑进行磁共振成像，发现脑室周围白质存在病变。

特温特等人（1998）描述了荷兰一个大家族的遗传性血管性视网膜病变（HVR）、雷诺现象（179600）和偏头痛，最初由 Storimans 等人报道（1991）。该疾病呈常染色体显性遗传，其特征是视网膜微血管病，伴有微动脉瘤和优先出现在黄斑周围的毛细血管扩张（Storimans 等，1991）。

奥福夫等人（2001）报道称，通过使用荧光素血管造影可以在 25 至 30 岁的其他无症状家庭成员中检测到异常，表明发病年龄为青年期。该疾病的后期阶段涉及视网膜大动脉分支闭塞、视网膜周边无血管区域，有时还出现具有广泛无血管区域的增殖性视网膜病变，甚至靠近视盘。在该家族受影响的成员中，80% 的人还患有雷诺现象，70% 的 HVR 患者存在偏头痛； 55% 的 HVR 患者同时出现偏头痛和雷诺现象。血管性视网膜病变也是 Grand 等人描述的伴有视网膜病变、肾病和中风的遗传性内皮病（HERNS）的一个突出特征（1988），古特曼等人（1989）和 Jen 等人（1997）。 Grand 等人报告的家庭的显着特征（1988）和 Jen 等人（1997）的结论是，许多受影响的家庭成员中存在进行性皮质下对比增强病变，周围水肿，类似于肿瘤，并提示进行活检。 Jen 等人报道了北美华人血统 HERNS 家族（1997），电子显微镜显示大脑和其他组织中毛细血管的内皮下基底膜具有独特的多层结构。

Ophoff 等人证明了与同一区域有联系的 3 个家族之间的显着相似性（2001）偏头痛样头痛的患病率很高。另一方面，雷诺现象仅在 HVR 患者中报道，而脑视网膜血管病变和 HERNS 中所见的假瘤在 HVR 中尚未报道。

Siveke 和 Schmid（2003）描述了 2 名患有脑视网膜血管病的兄弟，在诊断 CRV 和出现典型脑视网膜表现之前的几年里，他们的血清 γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶水平升高，转氨酶正常。其中一位兄弟患上了肝硬化。两兄弟均在30岁左右患上双侧股骨头坏死，需要进行全髋关节置换术。

马丁等人（2010）报道了 Grand 等人报道的大家族成员的临床病程（1988）。该家族的一名44岁女性患有日常紧张型头痛和慢性鼻窦炎。视网膜检查显示微血管疾病进展最小且没有视力丧失，实验室研究显示肝转氨酶轻度升高。脑部 MRI 显示，右侧脑室额角处有一个病变，6 个月后该病变显得更大，周围有水肿，中央区域疑似坏死。然而，12 个月时，病变已消退，周围水肿几乎消退，无需治疗。她受影响的父亲和祖父也有脑肿瘤样病变史。马丁等人（2010）指出，在 RVCLS 中，这些病变可能在没有神经系统症状的情况下发生。作者还强调，这些病变的治疗尚不清楚。

斯塔姆等人（2016）描述了来自 11 个无关家族的 78 名个体存在 TREX1 基因突变。许多家庭此前曾被报道过。 78 人中有 65 人具有 RVCLS 特征，诊断时的平均年龄为 42.9 岁。诊断时，50/64 患有血管性视网膜病变，60/65 患有视力障碍，17/64 患有神经系统特征。最终，64/64 人出现血管性视网膜病变，40/59 人出现局灶性神经系统缺陷，32/57 人出现认知障碍，26/62 人出现精神症状，9/54 人出现癫痫发作。 65 名患者中有 35 名死亡，主要死于神经系统原因，平均年龄为 53.1 ，诊断后平均年龄为 9.0 岁。在脑部 MRI 上，34/35 的个体存在点状、非增强的白质病变，但皮质下 U 纤维和胼胝体未受损害。 14/27 的个体在头部 CT 上发现白质（尽管基底神经节中没有）局灶性钙化。 28/40 的个体存在肝脏疾病的证据，包括碱性磷酸酶和 GGT 升高和/或肝脏组织学异常。 27/44 的个体存在肾脏疾病，包括蛋白尿和/或血清肌酐升高。 30/50 的患者患有高血压，25/34 的患者患有贫血。 24/41 的个体被诊断为偏头痛，大约在出现特征性症状之前 20 年就开始出现偏头痛。这 13 名没有 RVCLS 临床特征（包括视网膜病变或脑部病变）的人比其他人平均年轻 8 岁。在这些人中，7/13 的人有轻度雷诺现象，4/12 的人有偏头痛，3/13 的人有抑郁和焦虑等精神特征。由于没有已知的突变携带者能够在不发生 RVCLS 的情况下过正常的寿命，这表明外显率和死亡率很高，Stam 等人（2016）怀疑这 13 个人都会患上临床 RVCLS。

福特等人（2020）对 20 名 RVCLS 患者与 26 名对照者的脑部 MRI 结果进行了比较。与对照组相比，患者的白质体积减少，并且患者的白质萎缩进展呈线性。患者和对照组之间的灰质体积没有差异。 MRI 测量的患者的氧提取分数升高，并且随着疾病持续时间的延长而增加，表明存在慢性缺血。 12 名患者的认知测试显示工作记忆和处理速度受损，而这与焦虑和抑郁无关。对 7 名在至少 30 个月内接受过至少 3 次脑部 MRI 检查的患者的脑部异常进展情况进行了分析。在这些患者中，脑部病变体积随着患者间的高变异性而进展和消退，但 FLAIR 病变随着死亡时间的缩短而增加。

▼ 诊断

斯塔姆等人（2016）提出了 RVCLS 的诊断标准，包括主要特征、支持性特征和可能相关的特征。主要诊断标准包括血管性视网膜病变；局部和/或整体脑功能障碍的特征以及相关的 MRI 结果；常染色体显性遗传家族史，中年发病；并展示了 TREX1 基因 C 端移码突变。支持性特征包括头部 CT 上的局灶性白质钙化和/或脑部 MRI 上的非增强点状 T2 高信号白质病变，其年龄与预期无关；微血管性肝病；和微血管肾病。可能相关的特征包括与失血或慢性疾病一致的贫血；显微镜下消化道出血；高血压;偏头痛；和雷诺现象。

▼ 测绘

在 Terwindt 等人报道的荷兰大家庭中（1998）遗传性血管性视网膜病变、雷诺现象和偏头痛，Ophoff 等人（2001）将 HVR 的基因座对应到 3p21.3-p21.1。 Grand 等人报道的患有脑视网膜血管病变的家族中（1988）以及 Jen 等人报道的 HERNS 家族（1997），奥福夫等人（2001）发现与同一区域的联系，表明这些疾病的等位性。

▼ 遗传

理查兹等人（2007）证明 RVCLS 是一种常染色体显性遗传疾病。

▼ 分子遗传学

在 9 个患有常染色体显性遗传性视网膜血管病并伴有脑白质脑病和全身表现的家族中，包括 Grand 等人之前描述的家族（1988），斯托里曼斯等人（1991），Jen 等人（1997），韦尔等人（1999）和科恩等人（2005），理查兹等人（2007）在TREX1基因的C末端鉴定了5种不同的杂合移码突变（参见例如606609.0008和606609.0009）。在表达研究中，截短的蛋白质保留了核酸外切酶活性，但失去了正常的核周定位。