SLIT 和 NTRK 家族，成员 1； SLITRK1

KIAA1910

HGNC 批准的基因符号：SLITRK1

细胞遗传学位置：13q31.1 基因组坐标（GRCh38）：13:83,877,205-83,882,474（来自 NCBI）

▼ 说明

SLITRK 家族的成员（例如 SLITRK1）是完整的膜蛋白，具有 2 个 N 末端富含亮氨酸的重复（LRR） 结构域，与 SLIT 蛋白的结构域相似（参见 SLIT1；603742）。大多数 SLITRK（但 SLITRK1 除外）也具有与神经营养素受体具有同源性的 C 末端区域（参见 NTRK1；191315）。 SLITRK 主要在神经组织中表达，并具有神经突调节活性（Aruga 等，2003）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2001） 克隆了 SLITRK1，他们将其命名为 KIAA1910。推导的蛋白质含有760个氨基酸。 RT-PCR ELISA 检测到成人和胎儿大脑以及所检查的所有特定成人大脑区域中的高表达。在胰腺和肺中表达中等，在肾脏、卵巢、心脏和胎儿肝脏中表达较低，在骨骼肌、脾脏、睾丸和成人肝脏中几乎检测不到。

Aruga 和 Mikoshiba（2003） 克隆了几种小鼠 Slitrk cDNA，包括 Slitrk1。推导的 Slitrk1 蛋白包含一个 N 端信号肽，随后是 2 个 LRR 结构域、一个 C 端跨膜结构域和一个短胞质尾。每个 LRR 结构域的两侧都是富含半胱氨酸的区域。对几种小鼠组织的 Northern 印迹分析仅在大脑中检测到 Slitrk1 高表达。发育中小鼠大脑的原位杂交显示Slitrk1广泛表达，在室下区、亚板、皮质板、丘脑、下丘脑、下丘脑腹内侧、导水管周围灰质内侧部分、海马锥体层和脊髓中显着表达。在大鼠嗜铬细胞瘤细胞系中，Slitrk1 定位于靠近突出神经突和跨高尔基体网络的细胞体中。

通过数据库分析，Aruga 等人（2003） 鉴定出人类 SLITRK1。推导的 696 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 77.7 kD。它与小鼠Slitrk1具有95%以上的同源性，并且具有相同的蛋白质结构。 Northern blot分析检测到4.3和5.6 kb的SLITRK1转录本主要存在于成人和胎儿神经组织中。最高表达位于成人大脑皮层，特别是额叶内。

▼ 基因功能

Aruga 和 Mikoshiba（2003） 通过在小鼠嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤细胞系中过度表达，发现小鼠 Slitrk1 诱导神经突生长。 Slitrk1 过表达增加了单极型细胞的数量，表明 Slitrk1 诱导的神经突与 NGF 诱导的神经突有质的不同（参见 162030）。 Slitrk1 的神经突诱导作用与 NGF 的诱导作用相加。

Stillman 等人使用广泛的免疫组织化学分析（2009） 发现 SLITRK1 在小鼠、猴子和人脑的皮质纹状体-丘脑皮质回路中受到发育调节，从胚胎发生开始。 SLITRK1 在纹状体的纹状体区室中短暂表达，主要在直接输出途径中。发育中的新皮质表达在顶树突中很突出，而在成人大脑中，表达局限于皮质锥体神经元和皮质投射神经元的细胞体。除少数胆碱能中间神经元外，成人中不存在纹状体染色。

▼ 基因结构

阿鲁加等人（2003）确定SLITRK1基因含有1个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Nagase 等人。 Aruga 等（2001） 将 SLITRK1 基因对应到 13 号染色体（2003） 将 SLITRK1 基因定位到染色体 13q31 的一个区域，该区域还包含 SLITRK5（609680） 和 SLITRK6（609681） 基因。 SLITRK 基因之间的插入序列约为 2 Mb。阿鲁加等人（2003） 将小鼠 Slitrk1 基因定位到与人类染色体 13q31 具有同线性同源性的 14E3 号染色体区域。

▼ 分子遗传学

阿贝尔森等人（2005） 在 174 名不相关的抽动秽语综合征先证者（GTS; 137580） 中筛选了 SLITRK1 基因，并在 3 名先证者中鉴定了 2 种不同的突变。一名患有 GTS 和 ADHD 的先证者（143465） 在编码区有一个单碱基缺失，导致移码和截短的蛋白质（609678.0001）。该突变也在患者的母亲身上发现，她患有拔毛癖（613229）。在另外 2 名患有 GTS 和 OCD 症状的先证者中（参见 164230），Abelson 等人（2005） 鉴定了一个非编码序列变体，命名为 var321（609678.0002）：3-prime UTR 中的单碱基对变化，对应于人类微小 RNA miR189（2 个成熟 miRNA 之一）的预测结合位点内的高度保守核苷酸。源自 miR24 前体（MIRN24-1; 609705）。 var321 变体发生在不同的单倍型背景上，提供了强有力的证据表明这两次事件是孤立出现的。 Var321 在位置 +689 处用 A:U 配对替换 G:U 碱基对。 SLITRK1 3-prime UTR 和 miR189 中这种 G:U 配对的保守程度，以及 G:U 摆动碱基对抑制 miRNA 介导的蛋白质抑制的程度比基于以下预期的程度更大。仅它们的热力学性质就表明 var321 可能会影响 SLITRK1 的表达。与野生型相比，具有 var321 突变的突变体 SLITRK1 显示出对荧光素酶表达的适度但统计显着且剂量依赖性的进一步抑制。阿贝尔森等人（2005） 还表明 SLITRK1 和小鼠 miR189 表达在小鼠大脑中共定位。

关于 SLITRK1 基因变异是否在抽动秽语综合征中发挥作用，存在争议。邓等人（2006） 和 Chou 等人（2007） 分别在 82 名白人和 160 名台湾 GTS 患者中没有发现 SLITRK1 基因的 var321 变化或任何其他潜在致病性变化。法布里尼等人（2007） 还排除了 SLITRK1 作为意大利一个大家庭中抽动秽语综合症的基础。尽管法布里尼等人（2007） 确实在一些家庭成员和 1 名配偶中发现了 var321 变化，但它并没有与该疾病分开。此外，抽动秽语综合征协会国际遗传学联盟（2007） 进行的一项全基因组连锁研究表明，不支持抽动秽语综合征中 13 号染色体上的基因座。

津普里奇等人（2008） 发现 92 名奥地利抽动秽语综合征患者的 SLITRK1 基因编码区没有变化。在一名患有图雷特综合征和强迫症的女性以及两名有短暂抽动症状（转动眼睛和嗅觉）的亲属中发现了 3-prime 非翻译区（3383G-A） 的一个变异。该变异并未在 192 名对照个体中发现，但 Zimprich 等人（2008）对该变异的致病性提出了质疑，并指出这些发现可能是偶然发生的，概率为 25%。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 抽动秽语综合征
拔毛癖，包括（1 名患者）
SLITRK1，1-BP DEL，1264C

在一名患有抽动秽语综合症（137580） 和多动症（143465） 的男孩中，Abelson 等人（2005） 鉴定出 SLITRK1 基因第 1264 位核苷酸处的胞嘧啶缺失，导致第 421 号密码子发生移码。如果稳定，这种移码将导致 27 个氨基酸替换，然后是提前终止密码子。截短的蛋白质将缺少第二个 LRR 结构域及其跨膜和细胞内结构域的大部分。先证者的母亲也发现了这种突变，她患有严重的拔毛癖（613229）。在 3,600 条对照染色体中未发现该突变。

.0002 抽动秽语综合征
SLITRK1，+689G-A，3-PRIME UTR

Abelson 等人在 2 名不相关的抽动秽语综合征个体（137580） 中进行了研究（2005） 在 SLITRK1 基因的 3-prime UTR 中，在距离 TAA 终止密码子 +689 的位置上发现了 G 到 A 的替换。该变体称为 var321，在 SLITRK1 内 miRNA189 结合域的第 9 位处用 A:U Watson-Crick 配对取代了 G:U 摆动碱基对。在其中一个家庭中，先证者的母亲也发现了这种突变，她患有面部抽搐。 4,296 条对照染色体中不存在该变异，表明与抽动秽语综合征存在统计学上显着的关联（p = 0.0056；Fisher 精确检验）。

沙夫等人（2008） 在 1,048 名抽动秽语综合征患者中，有 1 名（0.1%） 发现了 var321。此人还患有强迫症（OCD; 164230） 和拔毛癖（TTM; 613229），但并未将这种变异遗传给患有抽动秽语综合症的孩子。 Var321 也在一名患有抽动秽语综合征的孩子的另一位父母身上被发现，但这位父母并没有患有这种疾病，尽管她确实符合强迫症的标准。然而，她再次没有将这种变异遗传给受影响的孩子。沙夫等人（2008） 的结论是，SLITRK1 与他们的队列中的抽动秽语综合症无关。作者还指出，携带该变异的父母均来自东欧犹太家庭，其中 var321 被认为是良性多态性（Keen-Kim 等，2006）。

为了捍卫他们最初的发现（Abelson 等人，2005），O'Roak 等人（2010） 对 var321 等位基因的携带者（包括来自他们最初研究的个体）进行了全基因组基因分型，结合多维尺度分析和密集单倍型作图。这些人和另一名新发现的患有该变异的西班牙先证者均不具有德系犹太血统。奥罗克等人（2010） 得出结论，var321 不是德系犹太人中的创始人等位基因。