多效素； PTN

神经突生长促进因子，肝素结合
神经突生长促进因子 1； NEGF1
肝素结合生长因子 8； HBGF8

HGNC 批准的基因符号：PTN

细胞遗传学位置：7q33 基因组坐标（GRCh38）：7:137,227,341-137,343,733（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

李等人（1990）发现从牛子宫分离的肝素结合促有丝分裂蛋白与从新生大鼠脑中分离的蛋白共享 N 末端序列。此外，还发现牛、人和大鼠基因的 cDNA 编码与已知生长或神经营养因子无关的极其保守的蛋白质，尽管在分化过程中发现与视黄酸诱导转录物的预测序列有近 50% 的同一性。小鼠胚胎癌细胞。编码该蛋白的RNA转录本广泛分布于组织中并受到发育调节。这种蛋白质以前被称为肝素结合生长因子 8，现已更名为多效素（PTN），以反映其多样化的活性（参见基因功能）。李等人（1990）认为 PTN 是发育调节细胞因子家族的第一个成员。

艾迪等人（1991）指出 PTN 的表达受到发育调节，在胚胎发生期间大脑中的表达增加，并在出生时达到最大表达。该基因编码 168 个残基的蛋白质，该蛋白质是先前描述的 136 个氨基酸的脑源性肝素结合蛋白的前体。

▼ 基因功能

李等人（1990）发现瞬时表达 PTN 的 COS-7 细胞裂解物对 NRK 细胞有促有丝分裂作用，并引发大鼠胚胎脑细胞混合培养物中神经突的生长。

张等人（1999）发现仅包含前40个N端氨基酸的突变体PTN是显性失活的，因为它的表达有效地阻断了野生型PTN对NIH 3T3细胞的转化，并且当在人中表达时与野生型PTN形成二硫键连接的异二聚体表达高水平内源性 PTN 的乳腺癌细胞。此外，截短的 PTN 有效逆转了这些细胞的恶性表型，表明它在功能上阻断了内源性 PTN 信号传导，并且需要内源性 PTN 信号传导来维持这些特定细胞的恶性表型。张等人（1999）利用同源重组将显性失活的PTN突变体引入胚胎干细胞中，产生嵌合小鼠。所有具有完全源自具有异源PTN突变的胚胎干细胞的生发上皮的高度嵌合雄性小鼠都是不育的。他们的睾丸普遍萎缩，精母细胞在发育的各个阶段都显着凋亡。结果支持 PTN 信号在正常精子发生中的核心作用，并表明 PTN 信号的中断可能导致男性不育。

苏图等人（1998）发现PTN在胃肠道癌中频繁表达，特别是在胰腺癌中。韦伯等人（2000）使用核酶来消除胰腺癌细胞系中的 PTN mRNA，并研究了由此产生的表型。 PTN 的减少导致动物增殖率、软琼脂集落形成和肿瘤生长的降低。通过使用 PTN 结合抗体证实了 PTN 的自分泌功能，该抗体在该细胞系以及不同的胰腺癌细胞系中抑制了 50% 的增殖率。该研究确定 PTN 是胰腺癌的一种新的必需生长因子。由于成人中 PTN 的表达模式受到限制，PTN 被建议作为胰腺癌治疗的靶点。

Mi 等人使用 cDNA 微阵列分析（2007）发现 Ptn mRNA 在坐骨神经急性去神经支配的大鼠雪旺细胞中上调。 Ptn mRNA 的高水平在第 7 天达到峰值，但没有维持，在 3 个月时恢复到基线水平。在脊髓外植体系统中，Ptn 导致脊髓运动轴突的生长增加，并保护脊髓运动神经元免受慢性兴奋性毒性损伤。在新生小鼠中，Ptn 可以保护面部运动神经元免受生长因子剥夺引起的细胞死亡。在成年大鼠中，Ptn 增强了横断坐骨神经移植物上有髓轴突的再生。进一步的研究表明 Alk（105590）可能介导 Ptn 的营养活性。研究结果表明，Ptn 在周围神经中具有神经营养作用。

欣伯格等人（2010）发现多效蛋白可诱导人和小鼠造血干细胞（HSC）在培养物中的扩增。对受辐射的小鼠全身施用多效素引起骨髓干细胞和祖细胞的扩增。多效素激活 HSC 中的磷酸肌醇 3-激酶（PI3K；参见 601232）信号传导，并且拮抗 PI3K 或 Notch（参见 190198）信号传导抑制培养物中多效素介导的 HSC 扩增。欣伯格等人（2010）得出结论，多效蛋白是 HSC 扩张和再生的调节剂。

刘等人（2012）对 4 名患有孤立性非综合征性巨指（155500）的儿科患者的巨指组织进行了转录分析。对这些数据的分析确定了巨指与成人正常腹部皮下脂肪组织（SAT）相比有 7,295 个差异表达基因。在巨指组织中过表达的候选基因包括几种明确的有丝分裂原（例如，BMP5, 112265、BMP7, 112267、TGFB3, 190230 和 WNT2, 147870），但过表达倍数变化最高的有丝分裂原是多效蛋白（PTN; 162095））。在转录水平上，qPCR 证实与成人腹部 SAT 相比，巨指中 PTN 过度表达。 PTN 在所有巨指样本中均过表达，但过表达程度在患者之间差异很大。没有足够的样本将 PTN 过表达水平与临床表型关联起来。

▼ 基因结构

米尔纳等人（1992）发现 PTN 基因以 5 个外显子排列，其排列方式与小鼠中期因子（MK）基因相似，后者是发育调节细胞因子同一家族的成员。李等人（1992）分离了 PTN 基因的基因组克隆，表征了其启动子区域，确定了其转录起始位点，并确定了 PTN 启动子的功能活性。赖等人（1992）发现PTN基因跨度超过65 kb并且包含至少7个外显子。开放解读码组（ORF）位于 4 个外显子上。 ORF 中的剪接位点与人 PTN 蛋白中功能域的边界一致，并且在小鼠 PTN 中似乎是保守的。

▼ 测绘

艾迪等人（1991）使用 cDNA 对人/小鼠体细胞杂交体进行 Southern 印迹分析，发现 PTN 基因与 7 号染色体分离。利用保留 7 号染色体重排的细胞杂交体，他们将 PTN 基因定位到 7q22-qter。 Milner 等人通过荧光原位杂交（FISH）技术（1992）将 PTN 基因定位于 7q33-q34。通过 FISH，Li 等人（1992）将基因定位到 7q33。通过种间回交后代的连锁研究，他们证明同源小鼠基因 Ptn 位于 6 号染色体上。 O'Hara 等人（1995）使用体细胞杂交分析将 PTN 基因定位到 7q22-qter。