锌指蛋白 668； ZNF668

HGNC 批准的基因符号：ZNF668

细胞遗传学位置：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:31,060,847-31,074,240（来自 NCBI）

ZNF668 是 DNA 修复的调节剂，是 DNA 损伤反应的一部分。 ZNF668 还促进 DNA 损伤诱导的 p53 激活和稳定（TP53; 191170）（Hu et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

胡等人（2011）在推导的 619 个氨基酸 ZNF668 蛋白中鉴定出 2 个 N 末端核定位信号。免疫印迹分析和免疫荧光显微镜显示，ZNF668 蛋白定位于细胞核，在核仁中积累，并与人乳腺癌细胞中的核仁蛋白 NPM（164040）和 nucleostemin（GNL3; 608011）共定位。

▼ 基因功能

通过免疫印迹分析和免疫沉淀，Hu 等人（2011）证实 ZNF668 与人乳腺癌和骨肉瘤细胞中的 NPM 和 nucleostemin 相互作用。 ZNF668 还与 p53 及其负调节因子 MDM2 相互作用（164785）。突变分析表明，ZNF668 通过其 N 端一半区域结合 MDM2 和 p53，这些区域也是 ZNF668 核仁定位所必需的。 ZNF668 通过破坏 MDM2 介导的 p53 泛素化和降解来调节 p53 稳定性和活性。 ZNF668 的过表达可抑制乳腺癌细胞系的增殖，并以 p53 依赖性和非依赖性方式阻止小鼠肿瘤形成。胡等人（2011）得出结论，ZNF668 是调节 p53 稳定性的乳腺肿瘤抑制基因。

胡等人（2013）发现，用针对 ZNF668 的小干扰 RNA（siRNA）治疗的人骨肉瘤细胞在电离辐射（IR）治疗后的存活率低于对照组。彗星分析显示，用 IR 和 ZNF668 siRNA 处理的细胞中 DNA 损伤增加，修复效率降低。与对照组相比，ZNF668 敲低细胞的同源重组（HR）率显着降低，并且可以通过重新引入 ZNF668 来恢复 HR 效率。 ZNF668 介导的双链断裂（DSB）修复孤立于 ATM（607585）和 CHK2（604373）途径。 ZNF668 促进 TIP60（KAT5; 601409）介导的 H2AX（H2AFX; 601772） lys5 乙酰化和染色质松弛。 ZNF668 还促进紫外线诱导的 DNA 损伤位点的 RPA（179835）激活。胡等人（2013）得出结论，ZNF668 将染色质松弛与 DNA 修复控制中的 DNA 损伤反应联系起来。

▼ 测绘

Gross（2016）根据 ZNF668 序列（GenBank BC021997）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 ZNF668 基因对应到染色体 16p11.2。

▼ 分子遗传学

Shaheen 等人发现，一名男性婴儿（患者 13DG0784）由沙特阿拉伯近亲出生，患有神经发育障碍，生长不良、耳朵大、面容畸形（NEDGEF; 620194）（2016）鉴定出 ZNF668 基因中的纯合无义突变（Q319X; 617103.0001）。该突变是通过自合性作图和外显子组测序发现的。没有对该变体进行功能研究。

2 个兄弟姐妹，出生于土耳其近亲父母（家庭 2），包括 NEDGEF、Alsaif 等人（2021）鉴定了 ZNF668 基因中的纯合无义突变（R371X; 617103.0002）。成纤维细胞源自其中 1 名患者以及 Shaheen 等人报道的患者（2016）表明，与对照组相比，辐射后 DNA 损伤和修复受损，细胞活力下降。研究结果表明，这种疾病是由于 DNA 损伤和修复机制的功能异常造成的。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 神经发育障碍，伴有生长不良、耳朵大和面容畸形
ZNF668、GLN319TER

Shaheen 等人发现，一名男性婴儿（患者 13DG0784）由沙特阿拉伯近亲出生，患有神经发育障碍，生长不良、耳朵大、面容畸形（NEDGEF; 620194）（2016）在 ZNF668 基因中鉴定出纯合 c.955C-T 转换（c.955C-T, NM_001172668），导致 gln319 到 ter（Q319X）的取代。该突变是通过自合性作图和外显子组测序发现的。该患者有一个患有类似疾病的兄弟，他在 3 周大时死亡；无法从该患者身上获得 DNA。没有对该变体进行功能研究。

阿尔赛夫等人（2021）提供了 Shaheen 等人报告的患者的随访情况（2016），指出患者在 13 个月大时死亡。使用针对 N 末端的抗体对患者成纤维细胞进行免疫染色，结果显示 ZNF668 完全缺失，与 ZNF668 缺陷一致，并且与对照相比，辐射后 DNA 损伤和修复受损。这些发现与患者细胞活力下降有关。

.0002 神经发育障碍，伴有生长不良、耳朵大和面部畸形
ZNF668、ARG371TER

Alsaif 等人在 2 名同胞中，由近亲土耳其父母出生（家庭 2），患有神经发育障碍，生长不良、耳朵大和面容畸形（NEDGEF; 620194）（2021）在 ZNF668 基因中鉴定出纯合 c.1111C-T 转换（c.1111C-T，NM_024706），导致 arg371 到 ter（R371X）取代。来自其中一名同胞的成纤维细胞的免疫染色显示 ZNF668 的核定位减少，这与 ZNF668 缺陷一致。与对照组相比，患者成纤维细胞在辐射后还表现出 DNA 损伤和修复受损以及细胞活力下降。