雌激素受体2; ESR2

雌激素受体，β； ESRB
ESR-β
ER-β

HGNC 批准的基因符号：ESR2

细胞遗传学位置：14q23.2-q23.3 基因组坐标（GRCh38）：14:64,226,707-64,338,613（来自 NCBI）

▼ 说明

雌激素受体-β（ESR2） 是核受体超家族的成员，可以将细胞外信号转导为转录反应。

▼ 克隆与表达

莫塞尔曼等人（1996） 鉴定并表征了人类雌激素受体，他们将其称为雌激素受体-β。 ESR-β 与之前鉴定的 ESR-α（ESR1; 133430） 同源，并且具有重叠但不相同的组织分布。与 ESR 相比，ESR-β 的 DNA 结合结构域保守 96%，配体结合结构域显示 58% 的保守残基。 Northern印迹分析显示ESR-β在人胸腺、脾脏、卵巢和睾丸中表达。

柯伊伯等人（1996） 从大鼠前列腺 cDNA 文库中鉴定出 ESR-β。大鼠 ESR-β 在大鼠前列腺和卵巢中表达，与大鼠 ESR 同源（95% 保守的 DNA 结合结构域；55% 保守的配体结合结构域）。

Moore 等人通过在睾丸 cDNA 文库中筛选 ESRB 克隆（1998）获得了 ESRB 的 3 个剪接变体，他们将其称为 ER-β-1、-β-2 和 -β-3。推导的蛋白质分别含有 530、495 和 513 个氨基酸。这些亚型被认为是全长的，因为每个亚型都包含相同的 N 端结构域、中心 DNA 结合结构域和 C 端配体结合结构域。它们在配体结合结构域螺旋 10 中的残基 469 处彼此不同。通过对睾丸和乳腺癌细胞系 cDNA 文库进行 PCR，Moore 等人（1998）克隆了另外 2 个变体，ER-β-4 和 ER-β-5，它们仅编码全长 ER-β 的 C 端配体结合结构域的一部分，后面是独特的序列。 PCR 分析显示，除 ER-β-3 外，所有亚型在多种正常组织中都有不同的表达。 ER-β-1在睾丸和卵巢中高表达； ER-β-2在脾脏、胸腺、睾丸和卵巢中高表达； ER-β-4在睾丸中高表达； ER-β-5在胎盘、脾脏和白细胞中高表达。在多个组织中检测到较低水平的这些变异。

Baetens 等人通过对 8 周大的雄性胚胎中的 ESRB 进行免疫组织化学分析（2018）观察了发育中眼睛的表达，特别是在角膜上皮和内皮、原始晶状体神经元、原始视网膜细胞和视网膜色素上皮中。在发育中的肠粘膜和发育中的大脑中也观察到表达，特别是在生发基质的原始神经元中。发育中的睾丸中不存在 ESRB 染色。

▼ 基因结构

恩马克等人（1997） 报道了 ESR2 基因的基因组结构，他们将其称为 ER-β。 ESR2 基因包含 8 个外显子，跨度约为 40 kb。 ESR2 在多种组织中表达，包括睾丸发育中的精子细胞和卵巢颗粒细胞。恩马克等人（1997） 得出的结论是，这一发现可能与环境雌激素对精子数量的影响以及雌激素参与人类卵泡生长调节的研究有关。

▼ 测绘

莫塞尔曼等人（1996）通过体细胞杂交的研究将ESR2基因分配到14q。冢本等人（1998） 在 ESR2 基因座上使用 CA 重复，通过与辐射混合作图面板中的标记连接来确认对 14q 的作图。 Enmark 等人使用 PCR 和 FISH（1997） 将 ESR2 基因定位到 14q22-q24。

▼ 基因功能

莫塞尔曼等人（1996） 表明 ESR-β 可以被 17-β-雌二醇（E2） 反式激活，而 ICI-164384 是 ESR-β 的有效拮抗剂。

ESR2 在 DNA 和配体结合域中与 ESR1 具有高度同源性，但编码不同的转录激活功能 1（AF-1） 域。 Chaidarun 等人使用 RT-PCR 分析 38 例人垂体腺瘤的总 RNA（1998）发现ESR2 mRNA与ESR1及其剪接变体在60%的催乳素瘤、100%的混合生长激素（GH;139250）/催乳素（PRL;176760）肿瘤和29%的促性腺激素肿瘤中共表达。然而，ESR2 基因表达并不限于 ESR1 阳性肿瘤亚型，还在 100% 的无效细胞肿瘤、80% 的生长激素细胞肿瘤和 60% 的促肾上腺皮质激素肿瘤中发现。由于 ESR2 与 ESR1 及其剪接变体在催乳素瘤和促性腺激素肿瘤中共表达，Chaidarun 等人（1998） 描述了 ESR2 和 ESR1 之间潜在的相互作用。研究结果表明，ESR2 在介导 ESR1 阳性肿瘤中的 E2 反应中起次要作用，但当在生长激素细胞、促肾上腺皮质激素细胞和无效细胞肿瘤中单独表达时，ESR2 可能是 E2 刺激基因表达的主要介质。因此，正常和肿瘤性垂体中 E2 介导的基因表达似乎高度依赖于具有不同转录活性的 ESR1 和 ESR2 亚型的表达。摩尔等人（1998）描述了人类 ER-β 的 5 种亚型，命名为 ER-β-1 至 ER-β-5，它们的 C 端序列和组织表达模式不同。

人类 ESR 的 2 种亚型（ESR-α 和 ESR-β）具有不同的组织和细胞表达模式。由选择性 mRNA 剪接产生的其他 ESR 亚型已在多种组织中得到定义，并被认为在肿瘤发生或调节雌激素反应中发挥作用。通过 RT-PCR 和杂交印迹分析，Shupnik 等人（1998） 检查了 71 个不同表型的人类垂体腺瘤和 6 个正常垂体样本的 ESR mRNA 亚型。所有 14 例泌乳素瘤均含有 ESRA，14 例中有 5 例含有 ESRB mRNA。相比之下，表达 PRL 和 GH 的 6 个肿瘤表达 ESRB（6 个中的 4 个）的频率高于 ESRA（6 个中的 3 个）。 ESRB mRNA 在无效细胞（24 个 ESRA 中的 8 个和 24 个 ESRB 中的 14 个）和促性腺激素肿瘤（21 个 ESRA 中的 13 个和 21 个 ESRB 中的 18 个）肿瘤中也更常见。此外，在 6 个仅含有 GH 的肿瘤中，有 4 个发现了 ESRB，但在该肿瘤类型中未观察到 ESRA。同一肿瘤类型内 2 种 ESR 亚型的表达是重叠的，但有些肿瘤仅包含 1 种亚型。在大多数 ESRB 阳性肿瘤中观察到一种新的 ESRB mRNA 剪接变体，缺失外显子 2。作者得出结论，ESR 亚型以及 mRNA 剪接变体的表达可能会影响这些肿瘤的生物学特性，并影响它们对雌激素和抗雌激素疗法的反应能力。

Moore 等人使用体外带位移测定（1998） 表明所有全长 ER-β 同工型都结合含有典型 ERE 基序的 DNA，并且它们彼此以及与 ER-α 形成 DNA 结合同二聚体和异二聚体。

斯皮尔斯等人（2000） 检查了从 37 名接受乳房缩小成形术的绝经前受试者获得的正常人乳腺样本中 ESRA、野生型 ESRB（mRNA 和蛋白质）和 ESRB 外显子 5 缺失变体（ESRB-δ5） 的 mRNA 表达。比较个体表达情况，ESRB mRNA 占主导地位，在 37 个样本中的 34 个样本中表达（91%），而 ESRA 在 37 个样本中的 21 个样本中表达（57%）。大多数样本要么共表达 ESRA 与 ESRB（54%），要么仅表达 ESRB（38%）。免疫组织化学分析显示 ESRB mRNA 表达与蛋白质表达一致。分析了野生型和 ESRB-δ5 的表达，并比较了它们与 ESRA 的关联。大多数样本共表达野生型 ESRB 和剪接变体（62%；P = 0.05），其中 30% 只表达野生型 ESRB。尽管共表达野生型和变异型 ESRB 的样本与 ESRA 没有统计相关性，但仅表达野生型 ESRB 的样本显示出与 ESRA 相关的趋势（P = 0.07）。作者得出结论，他们的数据支持 ESRB 在正常人类乳腺中的作用，他们认为它可能是主要受体。

楚等人（2000） 研究了一组卵巢肿瘤（包括颗粒细胞瘤（GCT）、浆液性和粘液性囊腺癌）以及正常卵巢中 ESRA 和 ESRB 基因表达的模式。使用基因和亚型特异性引物和探针结合 PCR 产物的 Southern 印迹分析，通过 RT-PCR 测定表达。在所有肿瘤类型中均观察到 ESRA 广泛表达，但水平相对较低。 ESRB主要在GCT中表达，在粘液性肿瘤中表达水平较低，在浆液性肿瘤中表达水平非常低。没有观察到啮齿类动物中报道的 ESRB2 剪接变异体（Petersen 等人，1998）。仅检测到非常低水平的外显子 5、外显子 6 和外显子 5/6 缺失变异。然而，C 端截短变体 ESRB（cx） 在所有肿瘤类型中均表现出广泛表达。作者得出结论，由于 ESRB（cx） 是 ESR-α（ESRA; 133430） 作用的配体孤立拮抗剂（Okawa 等人，1998），因此 ESRB（cx）、ESRA 和 ESRB 的相对比率可能会影响肿瘤对抗雌激素治疗的反应。

奥斯特伦德等人（2000） 研究了人类前脑中 ESRB mRNA 表达的解剖分布模式。总体而言，ESRB mRNA杂交信号相对较低，但ESRB mRNA最丰富的区域是海马结构（主要是下托）、屏状核和大脑皮层；丘脑底核和丘脑（腹外侧核）中也存在表达。与 ESRA（在邻近脑切片上研究）相反，ESRB mRNA 表达在下丘脑和杏仁核中较低。根据观察到的人类 ESRB 基因表达的解剖分布，作者提出了 ESRB 在认知、记忆和运动功能调节中的假定作用。

蒋等人（2000） 检查了人绒毛膜促性腺激素（CG；参见 118850） 在人颗粒黄体细胞（GLC） 中对 ESRA 和 ESRB 表达的调节。 CG 治疗（10 IU/mL） 显着减弱 ESRA（45%） 和 ESRB（40%） mRNA 水平。 8-溴-cAMP 和毛喉素处理模拟了 CG 诱导的 ESRA 和 ESRB 表达减少。接下来，研究了促性腺激素释放激素（GNRH；152760）对雌激素受体表达的影响。用 0.1 微摩尔/升 GNRH 激动剂（GNRHa） 治疗后，观察到 ESRA 和 ESRB mRNA 水平分别下降 68% 和 60%。用蛋白激酶 C（PKC；参见 176960）抑制剂预处理细胞完全逆转了 GNRHa 诱导的 ESRA 和 ESRB 表达下调，表明 PKC 参与了 GLC 中的 GNRH 信号转导。蒋等人（2000）在体外观察到 GLC 中 ESRA 和 ESRB mRNA 的差异表达。作者得出结论，CG 和 GNRHa 诱导的 ESRA 和 ESRB 基因表达下调表明 CG 和 GNRH 可能有助于控制颗粒黄体细胞功能。此外，他们推断 CG 和 GNRH 对 GLC 中 ESRA 和 ESRB 表达的影响部分是通过激活 PKA（参见 176911）和 PKC 信号通路分别介导的。

大鼠的室旁核（PVN）和视上核（SON）含有雌激素调节的催产素（OXT；167050）和精氨酸加压素（AVP；192340）系统，但很少或没有雌激素受体-α。 Alves 等人使用雌二醇治疗的切除卵巢的年轻成年 Sprague-Dawley 大鼠和双标记免疫细胞化学（1998）表明OXT-ir（OXT-免疫反应性）与ESR-β-ir共定位于PVN的小细胞亚核中，但AVP-/ESR-β-ir很少。相反，在 SON 中，大多数核 ESR-β-ir 与 AVP-ir 共定位，而观察到很少的 OXT-/ESR-β-ir 双标记细胞。这些结果表明，雌激素可以通过 ESR-β 介导的机制，以组织特异性的方式直接调节特定的 OXT 和 AVP 系统。

艾斯梅利等人（2000） 发现免疫组织化学证据表明上眼睑的睑板腺中存在雌激素受体。与皮肤其他部位的皮脂腺不同，睑板腺缺乏雄激素受体。艾斯梅利等人（2000） 提出这些眼睑雌激素受体可能在调节泪膜脂质层中发挥作用。他们得出的结论是，雌激素受体活性可能与睑板腺功能障碍和干眼综合症有关。

Pelletier 和 El-Alfy（2000） 研究了 ESRA（133430） 和 ESRB 在人类生殖组织中的免疫细胞化学定位。在卵巢中，从初级到成熟卵泡各个阶段的生长卵泡的颗粒细胞核、间质腺和生发上皮细胞中都发现了 ESRB 免疫反应性。 ESRA 的核染色发生在鞘膜、间质腺和生发上皮细胞中。在子宫中，在上皮细胞、基质细胞和肌肉细胞的细胞核中检测到强烈的 ESRA 免疫反应性。 ESRB 也获得了类似的定位，尽管染色要弱得多。在阴道中，只能检测到ESRA；在复层上皮的深层以及基质细胞和肌肉细胞中观察到核反应。在乳腺中，两种 ESR 亚型均在上皮细胞和基质细胞中观察到。在睾丸中，ESRB 在支持细胞和 Leydig 细胞的细胞核中检测到，而 ESRA 免疫反应性仅在 Leydig 细胞中观察到，没有肾小管标记。在传出管中仅检测到ESRB，而在附睾中则未检测到ESRB和ESRA。在前列腺中，在肺泡的基底细胞和分泌细胞以及基质细胞中均观察到 ESRB 核免疫标记，而无法检测到 ESRA。作者得出的结论是，在大多数研究的生殖器官中，每种 ESR 亚型都存在细胞特异性定位。

桑德斯等人（2002） 检查了人类睾丸中野生型（ER-β-1） 和变异型（ER-β-2） ESR2 受体的表达。 ER-β-1 的免疫表达在粗线期精母细胞和圆形精细胞中最为强烈，而在支持细胞、精原细胞、前细线期、细线期、合子期和双线期精母细胞中检测到低水平的表达。在支持细胞和精原细胞中检测到 ER-β-2 蛋白的最高表达水平，在前细线期、粗线期和双线期精母细胞中检测到低/可变表达。在伸长的精子细胞中没有检测到免疫染色。大多数间质细胞表达的 ER-β-2 多于 ER-β-1。作者推测，最容易受到雌激素配体调节的细胞是圆形精子细胞，其中 ER-β-1 的表达水平很高。相比之下，ER-β-2（一种可能作为支持细胞和精原细胞中雌激素受体作用的显性负性抑制剂）的表达可以保护这些细胞免受雌激素的不利影响。

博德等人（2001） 建立了新生儿肋骨中 ESRA 和 ESRB 的细胞分布。 ESRA和ESRB免疫反应性见于生长板中的增殖和肥大前期软骨细胞，在肥大晚期区域表达水平较低。在骨中观察到 2 个 ESR 的不同表达模式。在皮质骨中，在与骨膜形成表面相邻的成骨细胞和骨细胞以及相对的吸收表面上的破骨细胞中观察到ESRA的强烈染色。在松质骨中，ESRB 在成骨细胞和骨细胞中均强烈表达，而 ESRA 在这些区域中仅低表达。 ESRB 的核和细胞质染色在破骨细胞中很明显。作者得出的结论是，这些观察结果证明了 2 种 ESR 亚型在人类骨骼发育过程中的不同表达模式，并表明了生长板和矿化骨中的功能。在后者中，ESRA 主要在皮质骨中表达，而 ESRB 在松质骨中表达水平较高。

阿吉雷等人（2007） 证明细胞外信号调节激酶（参见 ERKs, 176948）不会因骨细胞和成骨细胞中 ESR1 和 ESR2 均已被敲除或敲低的拉伸而激活；通过转染 2 种人类 ESR 中的任何一种，可以部分逆转这种效应，而通过两种受体的转染则可以完全逆转这种效应。通过转染受体或不结合雌激素的 ESR1 突变体的配体结合结构域，也可以恢复响应拉伸的 ERK 激活。通过转染针对质膜而非细胞核的 ESR1 可以恢复机械响应性，质膜定位受损或与 Caveolin-1（601047） 结合的 ESR1 突变体无法在拉伸反应中赋予 ERK 激活。 ESR 拮抗剂消除了 ERK 激活以及机械刺激的抗凋亡作用。阿吉雷等人（2007） 得出的结论是，除了作为雌激素作用的配体依赖性介质之外，ESR 还以不依赖于配体的方式参与将机械力转导为骨细胞中的促存活信号传导。

帕斯夸利等人（2001）研究了人前列腺上皮细胞和前列腺成纤维细胞的正常和恶性原代培养物以及前列腺组织供体中ESRA和ESRB的表达。通过 RT-PCR 分析，在 6 种正常前列腺上皮细胞培养物和正常前列腺组织中发现了 ESRA 和 ESRB mRNA，而仅在 6 种癌性前列腺上皮细胞培养物中的 1 种以及各自的癌症组织供体中发现了 ESRA 和 ESRB mRNA。其他 5 个癌性上皮培养物和相关癌组织供体以及所有正常和癌性成纤维细胞培养物仅表达 ESRA mRNA。使用多克隆抗 ESRB（C 端）抗体进行的免疫印迹分析表明，所有正常上皮细胞裂解物以及 6 种癌性上皮培养物中的 1 种中均存在 ESRB 蛋白。作者得出结论，ESRB 基因与 ESRA 在正常前列腺和前列腺上皮细胞中一起表达，而在前列腺癌和癌性前列腺上皮细胞中几乎检测不到。他们还得出结论，前列腺恶性肿瘤与雌激素受体介导途径的潜在紊乱有关。

选择性雌激素受体调节剂（例如他莫昔芬和雷洛昔芬）对乳腺癌的治疗效果取决于其抗雌激素活性。然而，在子宫中，他莫昔芬具有雌激素作用。 Shang 和 Brown（2002） 表明，他莫昔芬和雷洛昔芬都会诱导辅助阻遏物募集到乳腺细胞中的靶基因启动子。在子宫内膜细胞中，他莫昔芬（而不是雷洛昔芬）通过刺激基因子集招募共激活剂来发挥雌激素的作用。他莫昔芬在子宫中的雌激素样活性需要高水平的类固醇受体辅激活因子-1（SRC1; 602691） 表达。因此，Shang 和 Brown（2002） 得出结论，辅助调节因子招募中的细胞类型和启动子特异性差异决定了细胞对选择性雌激素受体调节剂的反应。

奥博夫等人（2002） 使用受到类固醇敏感启动子驱动的选择性剪接的报告基因，检查了类固醇受体（包括孕激素和雌激素受体）介导的转录对 RNA 加工的影响。类固醇激素以类固醇受体依赖性和受体选择性的方式影响由类固醇敏感启动子合成的前mRNA的加工，但不影响类固醇无反应启动子合成的前mRNA。几种核受体共调节子表现出不同的剪接效应，表明类固醇激素受体可能通过招募参与这两个过程的共调节子来同时控制基因转录活性和产物mRNA的外显子含量。

二恶英受体的异二聚体（AHR; 600253） 和 ARNT（126110） 是基本的螺旋-环-螺旋/PAS 家族转录因子，介导二恶英的大部分毒性作用。大竹等人（2003） 证明激动剂激活的 AHR/ARNT 异二聚体直接与雌激素受体 ER-α（133430） 和 ER-β 结合。他们表明，这种关联导致未配体的雌激素受体和共激活因子 p300（602700） 被募集到雌激素响应基因启动子上，从而激活转录和雌激素效应。发现配体雌激素受体的功能减弱。在野生型卵巢切除小鼠子宫中检测到 AHR 激动剂的雌激素作用，但在 Ahr -/- 或 Er-α -/- 卵巢切除小鼠中不存在。大竹等人（2003） 得出的结论是，他们的发现表明了一种新的机制，通过该机制，雌激素受体介导的雌激素信号传导受到激活的 AHR/ARNT 的类似辅助调节功能的调节，从而引起二恶英型环境污染物的与雌激素相关的不良作用。

在免疫细胞化学研究中，Yang 等人（2004） 发现 ER-β 几乎完全与大鼠原代神经元、原代心肌细胞和鼠海马细胞系中的线粒体标记物共定位。通过荧光和共聚焦显微镜鉴定了 ER-β 和线粒体标记物的共定位。免疫细胞化学未发现 17-β-雌二醇治疗后 ER-β 易位至细胞核。研究表明，ER-β 定位于线粒体，这表明线粒体 ER-β 在雌激素对这一重要细胞器的影响中发挥着重要作用。

乌尔塔多等人（2008） 表明雌激素-ER 和他莫昔芬-ER 复合物通过人类细胞系中 ERBB2 基因内的顺式调控元件直接抑制 ERBB2（164870） 转录。他们指出配对的 box-2 基因产物（PAX2; 167409） 作为抗癌药物他莫昔芬对 ERBB2 的 ER 抑制的关键介质，发挥着先前未被认识的作用。乌尔塔多等人（2008） 表明 PAX2 和 ER 共激活因子 AIB1/SRC3（601937） 竞争结合和调节 ERBB2 转录，其结果决定乳腺癌细胞中的他莫昔芬反应。 ER-PAX2 对 ERBB2 的抑制将这两种乳腺癌亚型联系起来，表明侵袭性 ERBB2 阳性肿瘤可以通过规避这种抑制机制而起源于 ER 阳性管腔肿瘤。乌尔塔多等人（2008） 得出的结论是，他们的数据提供了乳腺癌内分泌抵抗的分子基础的机制见解。

薛等人（2007）在ESR2基因的启动子区域（-197/+359）鉴定出一个CpG岛，并发现与8个子宫内膜异位细胞样本相比，它在8个原代子宫内膜细胞样本中表现出显着更高的甲基化。去甲基化显着增加子宫内膜细胞中的ESR2 mRNA水平，并且ESR2启动子的活性被体外甲基化强烈灭活。研究结果表明ESR2启动子区CpG岛的甲基化可能参与ESR2在子宫内膜异位症和子宫内膜中的差异表达。这些发现可应用于从子宫内膜异位症的诊断到治疗的许多领域（131200）。

王等人（2008） 发现人类 HPIP（PBXIP1; 618819） 与哺乳动物细胞中的 ER-α 和 ER-β 相互作用。过表达和敲低分析表明，HPIP 相互作用通过 MAPK 和 AKT 增强 ER-α Ser167 的磷酸化，从而增加 ER-α 靶基因的表达。免疫沉淀实验表明，ER-β还与ER-α相互作用，从而减少ER-α与HPIP的结合并抑制ER-α靶基因的表达。

E2 增强各种组织和细胞中 Na+/K+ 离子交换 ATP 酶（参见 182310）的活性。李等人（2011） 发现 NDRG2（605272） 在人类细胞系中 E2 依赖性 Na+/K+ ATP 酶上调中发挥作用。染色质免疫沉淀、EMSA 和突变分析表明，E2 通过配体 ER-β（而非 ER-α）与 NDRG2 启动子中的雌激素受体元件结合来上调 NDRG2 表达。免疫沉淀分析和抑制剂研究表明，上调的 NDRG2 通过直接结合 ATPase β 亚基-1（ATP1B1；182330）来稳定 Na+/K+ ATPase，保护其免受泛素化和蛋白酶体介导的降解。 ESRB2 或 NDRG2 的敲低减弱了 E2 对 Na+/K+ ATP 酶稳定性和功能的影响。

▼ 分子遗传学

卵巢发育不全8

Lang-Muritano 等人在一名患有卵巢发育不全（ODG8; 618187） 的 16.5 岁 46,XX 东非孤儿中（2018） 鉴定了 ERS2 基因（K314R; 601663.0001） 中错义突变的杂合性，该突变在对照或 ExAC 数据库中未发现。功能分析表明，K314R 突变体完全失活，对野生型 ESR2 具有显性负效应。

关联待确认

冢本等人（1998）从含有人ESR2基因的基因组克隆中鉴定出多态性二核苷酸CA重复标记。高杂合性（0.93） 使这种多态性成为影响女性内分泌系统疾病以及钙代谢和乳腺癌、子宫癌和卵巢癌的遗传研究中的有用标记。

罗森克兰兹等人（1998）在96名极度肥胖儿童和青少年、50名神经性厌食症患者（606788）、28名神经性贪食症患者（607499）中筛选了ESR2基因的编码区以及部分5-prime和3-prime非翻译区，和 25 名健康体重不足的人。他们检测到 5 种不同的序列变异。作者得出结论，ESR2 基因具有几种不同的突变和多态性，其中没有一个可以轻易与上述表型相关。

为了阐明雄激素受体（AR; 313700）、ESRA 和 ESRB 遗传变异对绝经前妇女血清雄激素水平的可能作用，Westberg 等人（2001） 在一个由 270 名女性组成的人群队列中研究了 AR 基因的 CAG 重复多态性、ESRA 基因的 TA 重复多态性和 ESRB 基因的 CA 重复多态性。与具有较长 CAG 重复序列的女性相比，AR 基因中 CAG 重复相对较少的女性（导致受体转录活性较高）表现出较高水平的血清雄激素，但 LH 水平较低（参见 152780）。 ESRB 基因的 CA 重复也与雄激素和性类固醇激素结合球蛋白（SHBG; 182205） 水平相关。因此，重复区域相对较短的女性比 CA 重复区域较多的女性表现出更高的激素水平和更低的 SHBG 水平。相比之下，ESRA 基因的 TA 重复与任何测量的激素水平无关。作者得出结论，绝经前女性的血清雄激素水平可能分别受到 AR 基因和 ESRB 基因变异的影响。

小川等人（2000） 研究了 187 名健康绝经后日本女性的 ESR2 内 CA 二核苷酸重复多态性与全身血压之间的关联。当受试者被分成 2 组时，其中一组的成员具有至少 1 个具有 26 个 CA 重复的等位基因，另一组的成员则不具有至少 1 个等位基因，Okawa 等人（2000） 发现前一组的收缩压明显高于后一组的收缩压（平均值+/-标准差，146.0+/-25.0 vs 136.6+/-23.4；P = 0.032）。

福塞尔等人（2001） 研究了 336 名阿尔茨海默病（AD; 104300） 患者和 110 名年龄和性别匹配的健康对照者 ESRB 基因内含子 5 中的 CA 重复。当比较所有等位基因时，AD 患者和对照组之间没有显着差异。然而，在研究等位基因 5（155 bp） 时发现了显着差异，因为该等位基因在 13.6% 的对照者中出现，但仅在 8.0% 的 AD 患者中出现（p 为 0.014）。与 3 个纯合对照相比，没有发现该等位基因纯合的 AD 患者，支持了等位基因 5 与 AD 预防有关的假设。福塞尔等人（2001）表明所鉴定的内含子关联可能与 ESRB 基因其他地方的突变存在连锁不平衡。

Fytili 等人在由 158 名希腊特发性膝关节骨关节炎患者（见 165720）和 193 名对照者组成的病例对照队列中进行了研究（2005）分别研究了ESR1、ESR2和AR基因的-1174（TA）n、1092+3607（CA）n和172（CAG）n重复多态性的长（L）和短（S）等位基因。当根据各种危险因素调整比值比时，观察到ESR2和AR基因为LL基因型的女性患骨关节炎的风险显着增加（分别为p = 0.002和0.001）。

贝莱扎-梅雷莱斯等人（2007） 在由 354 名非综合征性尿道下裂男孩和 380 名健康对照组成的瑞典队列中研究了几种 ESR2 基因变异对尿道下裂风险的影响（参见 146450）。确定了与内含子 6 中（CA）n 多态性的较长变体以及推定启动子区域中转录因子强烈结合区域（对应到 rs2987983 和 rs10483774）之间的关联。这两个区域处于低连锁不平衡状态，这意味着它们不一定作为单倍型一起遗传；逻辑回归分析表明，这两种风险效应不是孤立的。

Baetens 等人在一名 15 岁 46,XY 女孩中发现，该女孩缺乏青春期发育、面部畸形和 14 号染色体上的眼部异常（2018） 对候选基因 ESR2 进行了测序，并鉴定了 3 bp 缺失（N181del; 601663.0002） 的纯合性，她未受影响的父母和未受影响的 46,XX 姐妹是杂合子。对 73 名比利时和 40 名巴西 46,XY 性发育障碍（DSD） 患者进行 ESR2 靶向重测序，结果显示 2 名不相关的非综合征性 DSD 患者为错义变异杂合子。一个是母系遗传的 G84V 在中等保守残基上的变化；然而，功能评估显示活性与野生型相似。另一种是 L426R 变体（601663.0003），与野生型蛋白相比，其活性显着增加，并且涉及 LBD 结构域内高度保守的残基；无法获得该家庭的隔离信息。与野生型 ESR2 相比，N181del 变体还显示出转录激活显着增加；先证者的杂合父亲在报告的谱系中似乎未受影响，但没有讨论他的表型。对先证者的全外显子组测序数据的检查排除了其他可能的致病变异的存在。

▼ 动物模型

卢班等人（1993） 和 Korach 等人（1996） 描述了敲除小鼠中 Esr-α 基因破坏的多效性效应。研究结果包括女性乳房发育不全，以及两性生殖道、性腺和行为异常导致的不孕症。克雷格等人（1998） 在基因敲除小鼠中进行了类似的研究，证明 Esr-β 基因破坏的纯合小鼠表现出与 Esr-α 基因敲除小鼠不同的表型。缺乏 Esrb 的小鼠发育正常，并且在年轻时与同窝小鼠在肉眼和组织学上无法区分。 RNA分析和免疫细胞化学表明Esrb -/-小鼠的组织缺乏正常的Esrb RNA和蛋白质。对年轻、性成熟的雌性进行的繁殖实验表明，它们具有生育能力并表现出正常的性行为，但与野生型小鼠相比，其产仔数更少且更小。超数排卵实验表明，生育能力的降低是卵巢效率降低的结果。突变女性具有正常的乳房发育和正常的泌乳能力。年轻、性成熟的雄性小鼠没有表现出明显的异常，并且繁殖正常。年长的突变男性表现出前列腺和膀胱增生的迹象。结果表明，ESRB 对于正常排卵效率至关重要，但对于女性或男性的性分化、生育力或哺乳期并不是必需的。

为了阐明雌激素信号在生殖道发育和功能中的作用，Couse 等人（1999） 通过有针对性的破坏产生了缺乏 Esra 和 Esrb 的小鼠。 Esra/Esrb 基因敲除的雄性不育，但拥有非常正常的生殖道。它们表现出精子发生的各个阶段，但附睾精子的数量和活力显着降低。 Esra/Esrb 基因敲除的雌性表现出子宫、子宫颈和上阴道的苗勒氏管衍生结构的正确分化，但这些结构在成年中严重发育不全。在 Esra 基因敲除小鼠中观察到类似的子宫发育不全，但在 Esrb 基因敲除小鼠中没有观察到类似的子宫发育不全。成年 Esra/Esrb 敲除雌性的卵巢表现出与青春期前 Esra/Esrb 敲除雌性和个体雌激素受体敲除小鼠明显不同的形态表型。双敲除的雌性卵巢具有类似于睾丸生精小管的结构。在管状结构的管腔内有退化的颗粒细胞和类似于睾丸支持细胞的细胞。库斯等人（1999） 认为，成年 Esra/Esrb 敲除卵巢的某些特征表明不同成分的再分化，而不是发育现象：青春期前 Esra/Esrb 敲除卵巢中缺乏类似的结构；肾小管一致的球形形状，表明起源于曾经健康的卵泡；以及与年龄相关的转分化区域的增加。成年 Esra/Esrb 敲除雌性的卵巢表达苗勒氏管抑制物质（600957）、硫酸化糖蛋白-2（185430） 和 Sox9（608160）。库斯等人（1999） 得出结论，两种受体的丧失导致卵巢表型与个体雌激素受体敲除突变体不同，这表明这两种受体是维持产后卵巢中生殖细胞和体细胞所必需的。

由于 Esrb 敲除（BERKO） 雌性小鼠的繁殖能力较差，表现为产仔数小和多吸收胎儿，Weihua 等人（2000） 研究了子宫 Esrb 的作用。在未成熟子宫中，Esra 和 Esrb 在上皮和间质中的表达水平相当，17-β-雌二醇（E2） 治疗可降低间质中的 Esrb。 BERKO 小鼠中细胞增殖的增加和对 E2 的过度反应表明 ESRB 在调节 ESRA 的作用中发挥作用，此外（或作为其结果）在未成熟的子宫中具有抗增殖功能。

克雷泽尔等人（2001） 研究了雌激素受体在调节情绪过程中的作用，并分析了删除 Esr-α 或 Esr-β 对小鼠的影响。与焦虑增加一致的行为主要在 Esrb 突变女性中观察到，并且与基底外侧杏仁核突触可塑性诱导阈值降低有关。克雷泽尔等人（2001） 表明内侧杏仁核中 5-羟色胺-1A 受体（109760） 表达的局部增加可能导致这些变化。根据他们的数据，他们得出结论，特别是在女性中，ESRB 介导的雌激素信号在情绪行为的处理中发挥着重要作用。

朱等人（2002） 表明 Esrb 缺陷小鼠的血管平滑肌细胞和血管表现出多种功能异常。在野生型小鼠血管中，雌激素通过 Esrb 介导的诱导型一氧化氮合酶表达增加来减弱血管收缩。相比之下，雌激素会增强 Esrb 缺陷小鼠的血管收缩。从 Esrb 缺陷小鼠中分离出的血管平滑肌细胞显示出离子通道功能的多种异常。此外，朱等人（2002） 表明，Esrb 缺陷的小鼠随着年龄的增长会出现持续的收缩期和舒张期高血压。朱等人（2002） 得出的结论是，他们的数据支持 ESRB 在血管功能和血压调节中的重要作用。

里斯曼等人（2002） 提供的证据表明 E2 通过 Esr2 影响小鼠的学习和记忆。在卵巢切除、适当的对照治疗或 2 个生理剂量中的 1 个 E2 后，在 Morris 水迷宫中测试 Esr2 敲除和野生型同窝小鼠的空间学习能力。无论接受何种治疗，所有野生型雌性都表现出显着的学习能力。然而，给予低剂量 E2 的 Esr2 敲除模型在学习习得方面出现延迟，而给予较高剂量 E2 的敲除模型则无法学习该任务。这些数据表明，ESR2 是最佳空间学习所必需的，并且可能对女性激素替代疗法产生影响。

王等人（2001） 观察到成年 Esrb -/- 小鼠的大脑表现出区域神经元细胞减少，特别是在大脑皮层。 Wang 等人使用 Esrb -/- 小鼠（2003） 表明 Esrb 对于大脑的晚期胚胎发育是必需的，并且参与神经元迁移和细胞凋亡。研究结果表明，通过影响迁移和神经元存活，ESRB 在大脑发育中发挥着重要作用。

范等人（2006） 发现胚胎 Esr2 -/- 小鼠在胚胎第 16.5 和 18.5 天的海马、丘脑和杏仁核中钙结合蛋白（CALB2; 114051） 的表达低于野生型小鼠。第 15.5 天，Esr2 -/- 小鼠皮质中的 Egfr（131550） 表达低于野生型小鼠，并且与野生型小鼠不同，浅表边缘区不存在 Egfr（131550） 表达。范等人（2006） 得出结论，ESR2 对于胚胎脑中钙视网膜蛋白阳性 GABA 能中间神经元的发育以及通过在胚胎中晚期阶段调节 EGFR 表达来实现皮层神经元迁移是必需的。

希姆等人（2003） 表明，到 1.5 岁时，Esrb 基因敲除小鼠出现明显的脾肿大，雌性比雄性严重得多。进一步的表征表明，Esrb 的缺失会导致一种类似于人类慢性粒细胞白血病伴淋巴母细胞危象的骨髓增殖性疾病。结果表明，ESRB 在调节多能造血祖细胞分化中发挥着以前未知的作用，并表明 Esrb 缺失小鼠可能是骨髓性和淋巴性白血病的模型。此外，Shim 等人（2003）提出ESRB激动剂可能在白血病的治疗中具有临床价值。

库德瓦等人（2005）研究了Esr2对男性神经性行为的影响，其中包括男性化（男性型行为的发展）和非女性化（女性型行为的减少）。他们发现，与野生型性腺切除的雄性小鼠相比，Esr2缺失的性腺切除的雄性小鼠表现出增强的接受性脊柱前凸姿势，这是一种雌性性行为。相比之下，Esr2缺失性腺完整小鼠和野生型性腺完整小鼠之间的雄性性行为没有差异，这通过骑跨、射精和嗅雌性弄脏的垫料来证明。库德瓦等人（2005） 的结论是，缺乏 Esr2 受体的雄性小鼠虽然仍表现出正常的成年雄性男性化，但并未完全去女性化。研究结果表明，Esr2 可能在性行为的发展中发挥作用。

莫拉尼等人（2006） 报道称，雄性和雌性 Esr2 缺失小鼠在 5 个月大时，肺部均出现大面积未扩张的肺泡。通过 Hif1-α（HIF1A；603348）和化学加合物的免疫组织化学分析测量，缺氧在静息条件下的多个组织中很明显，并且在运动后变得更加明显。莫拉尼等人（2006） 得出结论，ESR2 对于维持肺细胞外基质组成是必需的，ESR2 的缺失会导致肺结构异常和全身缺氧。他们提出，系统性缺氧可能是 Esr2 缺失小鼠中观察到的左右心室肥厚和系统性高血压的原因。

Meltser 等人使用免疫组织化学和蛋白质印迹分析（2008）表明Esr2在雄性和雌性小鼠的耳蜗中表达。 Esr2 表达可以保护小鼠免受导致暂时性听力损失的声损伤。保护作用似乎涉及 Bdnf（113505） 基因，该基因含有雌激素敏感反应元件并编码神经保护肽。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 卵巢发育不全 8（1 名患者）
ESR3、LYS314ARG

Lang-Muritano 等人在一名患有卵巢发育不全（ODG8; 618187） 的 16.5 岁 46,XX 东非孤儿中（2018） 鉴定了 ESR3 基因第五个编码外显子中 c.941A-G 转换（c.941A-G, NM_001040275.1） 的杂合性，导致高度保守的 lys314 到 arg（K314R） 取代残留物。卵巢（KGN）、乳腺（MCF7） 和骨（U2OS） 细胞的功能分析表明，K314R 突变体不活跃，并对野生型 ESR2 产生显性负效应。

.0002 意义未知的变体
ESR2、3-BP DEL、NT541

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对卵巢发育不全的贡献尚未得到证实。

Baetens 等人在一名 15 岁 46,XY 女孩中发现，该女孩缺乏青春期发育、面部畸形和 14 号染色体上的眼部异常（2018） 对候选基因 ESR2 进行了测序，并鉴定了外显子 9 中 3 bp 缺失（c.541_543del, GRCh37） 的纯合性，导致 asn181（N181del） 的框内缺失。她未受影响的父母和未受影响的 46,XX 姐妹的缺失是杂合的，在 92 条种族匹配的对照染色体或 320 条额外的对照染色体中未发现这种缺失。然而，外显子组测序项目、ExAC 和 gnomAD 数据库中仅以杂合性报告缺失的频率非常低。与野生型 ESR2 相比，N181del 变体在大肠杆菌 DH10b 细胞中表现出显着增加的转录激活；在报告的谱系中，父亲似乎没有受到影响，但他的表型没有被讨论。

.0003 意义未知的变体
ESR2、LEU426ARG

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对卵巢发育不全的贡献尚未得到证实。

Baetens 等人在一名 24 岁 46,XY 巴西女性中进行了研究，该女性患有原发性闭经、乳房发育缺失和女性外生殖器（2018） 鉴定了 ESR2 基因外显子 8 中 c.1277T-G 颠换（c.1277T-G，GRCh37）的杂合性，导致高度保守残基处的 leu426 到 arg（L426R） 取代。家庭成员的 DNA 无法用于分离分析，但在 214 个巴西外显子组或 dbSNP、外显子组测序项目、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该变异。大肠杆菌 DH10b 细胞中的功能分析显示，在没有 ERS2 特异性配体刺激的情况下，与野生型 ESR2 相比，L426R 突变体的转录活性更高。