布斯克-奥伦多夫综合征; BOS

皮肤骨质增生
播散性皮肤纤维化，伴有骨质疏松
伴有骨质疏松的豆状豆状皮肤纤维化症
致密性骨病

此条目中涉及的其他实体：
骨质疏松症，孤立的，包括
豆状皮肤纤维化病，孤立，包含
骨质疏松症与骨质疏松症，包括

有证据表明 Buschke-Ollendorff 综合征（BOS）是由染色体 12q14 上 LEMD3 基因（607844）的杂合功能丧失突变引起。

▼ 说明

Buschke-Ollendorff 综合征是一种常染色体显性结缔组织疾病，表现为多发性皮下痣或结节。在组织学检查中，它们可能富含弹性蛋白（弹性瘤）或富含胶原蛋白（播散性豆状皮肤纤维化）。病变通常无压痛且坚硬。受影响的人还患有骨质疏松症（OPK），字面意思是“有斑点的骨头”。它们是发生在长骨、腕、足、踝、骨盆和肩胛骨的骨骺和干骺端的骨硬化病灶。有些人同时具有皮肤和骨骼表现，而其他人可能缺乏皮肤或骨骼表现。有些人还可能患有melorheostosis（155950），其特征是“流动性”。管状骨皮质骨质增生。大多数报告的 BOS 和 OPK 病例都是良性的，骨病变是偶然发现的，尽管有些患者可能会出现关节疼痛（Hellemans 等人，2004 年和Zhang 等人，2009 年评论）。

▼ 临床特征

柏林等人（1967）表明，在一些成员同时患有骨质疏松症的家庭中，皮肤或骨骼病变可能不存在。

Verbov（1977）描述了一名 47 岁妇女患有与骨质增生相关的播散性皮肤纤维化，她的两个孩子也有典型的皮肤损伤，据说从出生起就存在。由于下背部和臀部新出现肿块，因此提出了该建议。多年来，她的右大腿前侧一直有一块无症状的、小而光滑、白黄色、疤痕状的斑块。她的母亲从小就在左大腿上有类似的肿块。肿块的活检显示出密集的胶原蛋白。右侧臀部出现黄色斑块，显示弹力纤维增多且结块。

Walpole 和 Manners（1990）报道了一位母亲和 2 个女儿的案例。随着时间的推移，特征性的真皮结缔组织痣变得不那么明显。硬化的点状病变显示出 melorheostosis（155950），例如在肱骨上部。结缔组织痣累及臀部、四肢近端和躯干，早年出现且分布不对称。其中一名病例出现肌肉纤维化和挛缩，其他病例也有报告。

吉罗等人（1992）描述了常染色体显性谱系模式中 2 个家族 4 代或更多代的多个成员中的 Buschke-Ollendorff 综合征。所有培养的患者成纤维细胞中弹性蛋白 mRNA 水平均升高。 1个家庭的先证者是一名58岁男性，28岁时检查关节僵硬时发现患有骨质疏松症。他和他的其他家人患有皮肤结节，并伴有明显的关节僵硬，尤其影响脚踝和肩膀。据描述，他的手腕掌侧、手臂内侧和腿部有数千个 1 至 2 毫米的黄色丘疹，面部和颈部除外。躯干上有1至2厘米的坚硬纤维结节。脚踝和肩膀的关节活动度受到限制。舌头上出现 4 至 5 毫米的肉色丘疹。病人声音嘶哑；喉镜检查显示白斑。

萨拉尔德等人（1994）描述了一名 42 岁妇女及其 6 个孩子中的 3 个患有骨质疏松症。典型的放射学特征是唯一的发现；没有人出现皮肤损伤。

伍德罗等人（2001）报道了一个患有 Buschke-Ollendorff 综合征的家庭，表现为弹性组织痣，但没有骨质增生的证据。他们讨论了文献中报道的其他家族中该综合征的不同表达、各种结缔组织异常的关联以及它们与该病症发病机制的相关性。最常见的结缔组织痣是幼年弹性瘤。有超微结构证据表明 BOS 患者病变皮肤中的胶原蛋白和弹性蛋白均异常。弹性蛋白纤维宽阔、交错，缺乏支撑微纤维，而胶原纤维直径各异，并表现出奇怪的形态，包括胶原花（Uitto et al., 1981）。病变成纤维细胞的弹性蛋白合成也存在特征性变化：与对照成纤维细胞相比，病变成纤维细胞产生的弹性蛋白原（弹性蛋白前体）多 2 至 8 倍（Morrison 等，1977），并且稳态弹性蛋白 mRNA 水平升高可能是继发性的刺激弹性蛋白基因转录或稳定弹性蛋白 mRNA 水平（Davidson 等，1995）。

海勒曼斯等人（2004）总结了骨质疏松症、Buschke-Ollendorff 综合征和相关疾病 melorheostosis 的临床特征（155950）。骨质疏松症是一种常染色体显性骨骼发育不良，其特征是骨骼不同部位对称但不均匀分布多个骨质增生区域。这些病变通常是偶然发现的，代表具有层状结构的旧重塑骨的病灶，要么与相邻的松质骨小梁相连，要么附着在软骨下皮质上。骨质疏松症可以作为孤立的异常发生，也可以与皮肤和骨骼的其他异常相关。 Buschke-Ollendorff 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，是指骨质增生与播散性结缔组织痣相关。 Buschke-Ollendorff 综合征中既有弹性型痣（幼年弹性瘤），也有胶原型痣（播散性豆状皮肤纤维化）。一些家庭成员可能没有皮肤或骨损伤，而其他亲属则两者都有。在少数情况下观察到骨质增生和骨质增生同时发生。 Melorheostosis 的特点是“流动”的组织（rheos）管状骨皮质骨质增生。这些病变通常是不对称的：它们可能仅涉及 1 个肢体或对应于特定的骨节。它们常伴有邻近软组织的异常，如关节挛缩、硬皮病性皮肤病变、肌肉萎缩、血管瘤和淋巴水肿。

临床变异性

布特库斯等人（1997）报道了一个家庭，其中 4 名同胞患有全身性骨质疏松症。其中一名 40 岁女性也患有骨质增生症（155950），而其他同胞中未发现该病。布特库斯等人（1997）表明同一位点的体细胞突变可能是导致melorheostosis 的原因。内文等人（1999）报道了一个与 Butkus 等人类似的家庭（1997）：一名 19 岁女性，患有骨质疏松症和骨质增生症，其母亲和姐姐患有骨质疏松症，但没有骨质疏松症的证据。德比尔等人（2003）描述了一个 3 代家庭，其中 5 名成员出现骨质疏松症，1 名成员出现骨质疏松症的临床和放射学表现。德比尔等人（2003）指出，该家族的研究结果强化了这样的假设，即骨质增生是一种常染色体显性遗传疾病，并且第二个等位基因的早期合子后第二次命中突变可能导致骨质增生。布特库斯等人（1997），内文等人（1999）和德比尔等人（2003）都认为，骨质疏松成分是由于与引起家族性骨质疏松症（一种公认的常染色体显性性状）相同位点的第二个突变所致。

在德比尔等人报道的家庭中（2003），赫尔曼斯等人（2004）在 LEMD3 基因中发现了种系功能丧失突变（607844.0004）。在 melorheostosis 患者的皮肤成纤维细胞中未发现第二个 LEMD3 等位基因的体细胞突变。作者得出的结论是，未能发现这种体细胞突变表明其他遗传因素导致了这些疾病中皮肤和骨骼病变的存在和分布。此外，穆姆等人（2007）在 Butkus 等人报道的家族中鉴定出杂合无义突变（R655X; 607844.0008）（1997）。

赫什科维茨等人（2007）报道了一个犹太血统的 2 代家庭，其中 2 位表兄弟姐妹，年龄分别为 6 岁和 7 ，有无症状的肉色皮肤结节，主要分布在四肢和下躯干。两个孩子都没有任何其他表现。作者将这种疾病称为“家族性皮肤胶原瘤”（115250），但注意到与 Buschke-Ollendorff 综合征的表型重叠。两个孩子都没有像 BOS 患者那样出现骨病变的证据，但 BOS 患者可能不会表现出骨病变。在两个孩子中都发现了 LEMD3 基因（607844.0009）的杂合突变，但在其中 1 名孩子未受影响的父亲中也发现了该突变。赫什科维茨等人（2007）表明，研究结果表明 LEMD3 功能异常可能与家族性胶原瘤有因果关系，并且该家族具有不伴有骨异常的 BOS 变体。

张等人（2009）报道了一名 9 岁的意大利男孩和他的父亲患有 Buschke-Ollendorff 综合征。几年来，男孩的左大腿和右臂出现了进行性融合的肉色皮下结节。他们不温柔，但坚定。组织学研究显示结缔组织痣为弹性型。放射线照片显示，他的肱骨近端和远端骨骺上有骨质增生病变，显示他有轻微的骨质增生迹象。父亲没有明确的结缔组织痣迹象，但膝盖、手、手腕和骨盆有典型的广泛性骨质增生。遗传分析发现 LEMD3 基因中存在杂合无义突变（W855X；607844.0007）。研究结果说明了这种疾病的家族内变异性。

怀特等人（2017）研究了一名出生时患有单侧线性表皮痣（LEN）的 14 岁男孩，该痣覆盖了他的右后头皮、颈部、胸部、侧腹和腰部区域，并延伸到了右手拇指。 7 岁时，创伤后拍摄的 X 光片显示左胫骨、右胸腔和右股骨出现软组织增生。 14岁时，先证者出现左胫骨慢性间歇性疼痛，检查发现轻度脊柱侧弯，腿长差异2厘米，右脚比左脚长。大的 LEN 沿着 Blaschko 线从右头皮到腰部区域。此外，观察到一个大的硬皮病样皮肤变化，由萎缩性色素沉着过度斑块组成，从他的右侧腰部区域延伸到右侧大腿，覆盖了梅洛热骨增生症的放射学变化。骨骼检查显示，右手腕、右肋骨、右髂骨、右股骨近端至股骨颈、左腓骨和双侧胫骨的骨变化与骨质增生一致，左侧比右侧受影响更严重。左手腕和右股骨远端骨骺存在与骨质增生一致的骨硬化病变。左腿 CT 扫描显示胫骨中轴皮质增厚，包括外部皮质增厚和髓腔闭塞，与软组织增生一致，以及胫骨皮质血管通道扩张。 MRI 显示了骨质增生的预期变化，包括所有序列中的低信号强度，且骨骼没有增强。硬皮病样皮肤病的皮肤组织病理学显示，正常胶原蛋白在整个真皮深层增殖并进入皮下组织，弹性纤维略有减少，这与之前报道的硬皮病样皮肤变化覆盖软组织增生一致。先证者母亲的骨骼X光片显示有一些骨质增生密度，但没有骨性骨质增生的证据。

▼ 遗传

Melnick（1959）、Jonasch（1955）和 Busch（1937）等人发表了支持常染色体显性遗传的引人注目的谱系。 Landberg 和 Akesson（1963）观察了父子俩的骨损伤情况。 Raque 和 Wood（1970）在一对兄弟姐妹以及兄弟的一个儿子中发现了皮肤骨质增生症。

奇吉拉等人（1991）提出的证据表明骨质增生是一种常染色体显性特征。

▼ 测绘

海勒曼斯等人（2004）证明了骨质增生与 12q13 的联系，或者特别是与 12q12-q14.3 上 23.55 cM 的候选区域的联系。他们研究了一名患有身材矮小、小头畸形、学习障碍、异位肾和骨质疏松症的患者。他们假设这个人可能有微缺失，导致几个连续基因的丢失，包括骨质疏松症中突变的基因。他们确实在连锁研究确定的区域中发现了缺失。海勒曼斯等人（2004）然后在微缺失和连锁间隔之间的重叠区域测试了更多标记，使他们能够缩小连锁间隔并定义与骨质增生相关的 3.07-Mb 关键区域。

▼ 分子遗传学

海勒曼斯等人（2004）在 12 号染色体上鉴定出的骨质疏松症候选区域内确定了 23 个已知基因，并搜索了 2 个候选基因 WIF1（605186）和 LEMD3（607844）中的突变。 WIF1未发现异常。 LEMD3 测序在所研究的 3 个家族中的所有受影响个体以及 3 个患有骨质疏松症的无关个体中鉴定出功能丧失突变（参见例如 607844.0001-607844.0006）。

内文等人（1999）和 Happle（2004）认为 Buschke-Ollendorff 综合征中皮肤病变的不对称分布以及通常在 melorheostosis（155950）中观察到的节段性受累是由体细胞突变（“第二次打击”）造成的。为了研究这种可能性，Hellemans 等人（2004）从 2 名受影响个体身上采集了皮肤活检样本，其中一名来自 BOS 患者的弹力型痣，第二名来自患有软组织增生症患者的硬硬皮病样病变。他们在这两个家族病例中没有发现二次袭击的证据。由于无法获得骨样本，无法研究成骨细胞的体细胞突变可以解释骨损伤的不规则发生的可能性。

Whyte 等人在一名患有骨质疏松症和骨质疏松症的 14 岁男孩中进行了研究（2017）鉴定了 LEMD3 基因（607844.0010）中 24 bp 缺失的杂合性。他的母亲患有骨质疏松症，但没有骨性骨质增生的证据，她和他的外祖父一样，也是该缺失的杂合子。对 5 名患者组织样本 DNA 的体细胞事件分析显示，KRAS 基因（190070）存在 Q61H 错义突变，该突变存在于大线状表皮痣和硬皮病样皮肤病中，但在 2 个样本中不存在正常皮肤或血液白细胞中。该变体显示出 30% 至 60% 的等位基因频率，表明该变体存在于组织样本的大多数细胞内。未进行骨活检。作者提出 KRAS 突变的合子嵌合在先证者梅洛热骨质增生症的病因学中的作用，可能是由 LEMD3 单倍体不足所促进。