KISS1 受体; KISS1R

G 蛋白偶联受体 54
GPR54 肿瘤转移蛋白受体

HGNC 批准的基因符号：KISS1R

细胞遗传学位置：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:917,333-921,005（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

李等人（1999）分离出编码新型 GPCR 的大鼠脑 cDNA，他们将其命名为 Gpr54。预测的蛋白质在跨膜区域与大鼠甘丙肽受体（参见 600377）和 δ-1 阿片受体（165195）分别具有 44% 至 45% 和 37% 的序列同一性。 Northern blot分析和原位杂交表明大鼠Gpr54具有复杂而丰富的中枢神经系统和外周组织表达模式。李等人（1999）还鉴定了人类 GPR54 基因。预测的 398 个氨基酸的人类蛋白与大鼠 Gpr54 81% 相同。通过 RT-PCR 评估，GPR54 在人脑、垂体和胎盘中表达（Muir 等，2001；Kotani 等，2001）。

Koemeter-Cox 等人（2014）发现 Kiss1r 在小鼠内侧下丘脑和基底前脑中表达促性腺激素释放激素（GNRH；参见 152760）神经元的初级纤毛上表达。在雄性和雌性小鼠中，具有多个 Kiss1r 阳性纤毛的神经元数量随着性成熟而增加。

▼ 基因结构

李等人（1999）表明人类GPR54基因含有5个外显子。

▼ 测绘

通过搜索序列数据库，Lee 等人（1999）在染色体 19p13.3 的重叠群（GenBank AC005379）中鉴定出人类 GPR54 直向同源物。

▼ 基因功能

大泷等人（2001）从人胎盘中分离出 KISS1（603286）的羧基末端酰胺化肽作为 GPR54 的内源配体。他们将 KISS1 的截短形式命名为“转移蛋白”。 Metastin 在体外抑制 GPR54 转染的 CHO 细胞的趋化性和侵袭，并在体内减弱 GPR54 转染的 B16-BL6 黑色素瘤的肺转移。

KISS1 是一种人类转移抑制基因，其产物转移蛋白已被确定为 GPR54（一种 Gq/11 偶联受体（转移蛋白受体））的内源性激动剂。林格尔等人（2002）测量了 10 个滤泡性癌和 13 个乳头状癌、2 个良性无功能滤泡性腺瘤和 11 个正常甲状腺样本中的转移蛋白和转移蛋白受体 mRNA 水平，并评估了内源性表达转移蛋白受体的 ARO 甲状腺癌细胞中转移蛋白激活的信号通路。转移蛋白受体在任何正常甲状腺或良性滤泡性腺瘤样本中均不表达，并且仅在少数（10个中的2个）滤泡性癌样本中表达。然而，该受体在大多数（13 例中的 10 例）乳头状癌中表达。与邻近正常组织相比，在所有 4 种乳头状癌中均检测到转移蛋白受体水平升高。将表达转移蛋白受体的 ARO 甲状腺癌细胞与转移蛋白一起孵育会导致 ERK 激活，但不会激活 Akt。作者得出结论，转移蛋白和/或转移蛋白受体在调节甲状腺癌的生物学行为中具有潜在作用。

Shahab 等人使用实时 PCR（2005）发现雄性和雌性恒河猴的 Kiss1 mRNA 表达随着青春期的增加而增加。将 Kisspeptin-10（112-121）（一种源自 KISS1 的十肽）给予性腺幼年猴可诱导 GnRH 反应，通过血浆黄体生成素（LH；参见 152780）的激增来测量。在完整的雌性中，但在无性腺的雄性中，下丘脑中的 Gpr54 mRNA 水平从幼年期到青春期中期增加了约 3 倍。原位杂交检测到弓状核中有大量 Kiss1 和 Gpr54 表达。沙哈布等人（2005）得出的结论是，幼年发育末期灵长类下丘脑中通过 GPR54 的 KISS1 信号传导可能有助于青春期脉动 GnRH 释放的复苏。

纳瓦罗等人（2005）在不同的实验条件下使用体外和体内设置研究了 KISS1 肽对 LH 分泌的影响。在 10 pmol 至 1 nmol 的剂量范围内，中央侧脑室内施用 KISS1 肽可有效引发体内 LH 分泌。中枢注射 KISS1 的作用似乎是通过下丘脑 LHRH（GNRH）介导的。然而，没有检测到 KISS1 的中枢给药对相对 LHRH mRNA 水平的影响。同样，全身（腹膜内或血管内）注射 KISS1 显着刺激 LH 分泌。纳瓦罗等人（2005）发现，在内源性兴奋性氨基酸和一氧化氮途径（即控制 LH 分泌的神经内分泌控制中的相关神经递质）阻断后，KISS1 的 LH 释放活性持续观察到。纳瓦罗等人（2005）得出的结论是，他们的结果为 KISS1 对 LH 释放的有效刺激作用提供了坚实的证据，作用于中枢水平（可能是下丘脑）并最终作用于垂体，并进一步记录了 KISS1/GPR54 系统作为 LH 释放的新作用。神经内分泌网络中控制 LH 分泌的相关下游元件。

在一项针对 6 名健康男性志愿者的研究中，Dhillo 等人（2005）发现 Kisspeptin 血浆浓度升高显着增加循环 LH、FSH（参见 136530）和睾酮水平。迪洛等人（2005）提出 Kisspeptin 输注可能为生殖系统疾病的下丘脑-垂体-性腺轴操纵提供一种新机制。

Koemeter-Cox 等人通过膜片钳记录成年小鼠的脑切片（2014）发现 Kisspeptin 增加了 Gnrh 神经元的放电率。在雄性小鼠中，抑制 Gnrh 神经元的纤毛生长会减弱这些神经元依赖 Kisspeptin 的放电，但在雌性小鼠中则不然。在 Gnrh 神经元上缺少 Kiss1r 阳性纤毛的情况下，没有观察到性成熟或生育力方面的其他缺陷。

▼ 分子遗传学

低促性腺激素性性腺功能减退症 8 伴有或不伴有嗅觉丧失

青春期是一个复杂的生物过程，涉及性发育、加速线性生长和肾上腺成熟，当下丘脑开始分泌促性腺激素释放激素（参见 152760 和 602352）时，青春期就开始了。塞米纳拉等人（2003）在人类和小鼠的研究中使用互补遗传方法来确定决定青春期开始的遗传因素。在一个成员缺乏青春期发育的近亲家庭（特发性低促性腺激素性性腺功能减退症；参见 HH8，614837）中，他们寻找 GPR54 基因的突变。在体外检查了野生型和突变型 GPR54 之间的功能差异。与此同时，Gpr54 缺陷小鼠模型被创建并进行表型分析。塞米纳拉等人（2003）发现索引家系中受影响的患者是 GPR54 基因中 leu148 到 Ser 突变的纯合子（L148S; 604161.0001），并且患有特发性低促性腺素性性腺功能减退症的无关先证者是 GPR54 基因中 2 个突变的复合杂合子（参见 604161.0002）。 Gpr54缺陷小鼠患有孤立性促性腺激素低下性腺功能减退症（雄性睾丸小，雌性阴道开放延迟和卵泡成熟缺失），但它们对外源性促性腺激素和促性腺激素释放激素均表现出反应，并且促性腺激素释放水平正常下丘脑中的激素。塞米纳拉等人（2003）讨论了 GPR54 异常导致青春期延迟的可能机制。他们得出的结论是，GPR54 是青春期生物学的关键调节因子。

德鲁等人（2003）研究了一个大的近亲家庭，其中 5 名同胞患有低促性腺激素性性腺功能减退症，并且促性腺激素释放激素受体基因（GNRHR; 138850）的编码序列正常。通过纯合性全基因组作图，他们在 19p13 上鉴定了一个新的低促性腺激素性性腺功能减退症基因座。位于该区域内的几个基因的测序表明，该家族中所有受影响的同胞在 GPR54 基因（604161.0004）中均携带纯合 155 bp 缺失。该缺失包括内含子 4/外显子 5 连接处的剪接受体位点和外显子 5 的一部分。在未受影响的家族成员中，该缺失不存在或仅存在于 1 个等位基因上。该研究表明，GPR54 功能丧失是孤立的低促性腺激素性性腺功能减退症的一个原因，并且还确定了 GPR54，可能还有其配体 KISS1（603286），在促性腺轴的生理学中发挥着重要的且以前未被怀疑的作用。

Miraoui 等人在一名患有嗅觉丧失性性腺激素低下性性腺功能减退症的男性患者中（2013）鉴定了 2 个杂合错义突变，其中 1 个位于 KISS1R 基因（A194D; 604161.0007），1 个位于 IL17RD 基因（A735P; 606807.0003）。

Brioude 等人在 2 个患有正常性低促性腺激素性性腺功能减退症的不相关家庭的受影响成员中（2013）分析了 9 个 HH 相关基因，并鉴定了两个家族（604161.0003、604161.0005 和 604161.0008）中 KISS1R 基因的突变。作者指出，在这些患者中观察到的垂体和性腺对脉冲 GNRH 给药的反应支持了这样的假设：由于 KISS1R 功能丧失而导致的促性腺轴破坏仅发生在下丘脑。

中枢性性早熟1

促性腺激素依赖性或中枢性性早熟（参见 176400）是由下丘脑-垂体-性腺轴的过早成熟引起的。特莱斯等人（2008）在一名被收养的患有特发性中枢性性早熟的女孩中发现了常染色体显性 GPR54 突变（R386P; 604161.0006）。体外研究表明，这种突变导致细胞内信号通路对 GPR54 配体 Kisspeptin 的反应延长激活。

▼ 动物模型

盖坦等人（2014）研究了 Kiss1r 单倍体不足和缺失的小鼠。 Kiss1r低等态小鼠表现出排卵率过早下降，随后窦卵泡进行性丧失、卵母细胞丧失以及所有类别的窦前卵泡减少；这些变化伴随着生育率的下降。 48 周以上的小鼠表现出卵巢萎缩，缺乏生长中的卵泡和黄体。这与卵巢 Kiss1r mRNA 表达的下降有关，但循环促性腺激素没有减少：相反，老年低效小鼠的 FSH 水平增加，反映了卵泡功能的丧失。 Kiss1r缺失小鼠不能自发排卵并且卵泡发育停滞，未能对标准促性腺激素启动表现出正常排卵反应，需要GnRH预刺激1周才能实现促性腺激素诱导排卵。然而，排卵反应的强度仅为未成熟野生型对照小鼠的一半。盖坦等人（2014）得出的结论是，KISS1R 单倍体不足会导致卵巢早衰状态（参见 POF1, 311360），这种状态不能归因于促性腺激素分泌缺陷，并且不能通过促性腺激素替代来完全挽救，这表明 Kisspeptin 信号传导在卵巢中发挥直接作用。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 性腺功能减退症 8 不伴有嗅觉丧失
KISS1R、LEU148SER

博-阿巴斯等人（2003）描述了一个沙特阿拉伯大家庭，其中 1 个兄弟姐妹中的 2 个兄弟和一个姐妹与堂兄弟姐妹中的 2 个姐妹和一个兄弟结婚。一家人因不孕不育而寻求医疗救助。 3 个同胞中的 19 个后代中的 6 个（4 名男性和 2 名女性），每次交配至少有 1 名，符合特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的标准诊断标准（HH8; 614837）（在青春期前浓度存在促性腺激素浓度的情况下，促性腺激素浓度过低）性类固醇、垂体前叶功能正常、大脑成像结果正常），并且对外源性脉动促性腺激素释放激素有反应（参见 152760 和 602352）。在所有 6 名受影响成员中，Seminara 等人（2003）在 GPR54 基因的外显子 3 中发现了 443T-C 转变，导致第二个细胞内环中 leu148 到 Ser（L148S）的取代。

Wacker 等人在 HEK293 细胞中（2008）对位于 GPR54 第二个细胞内环中高度保守残基的 L148S 突变进行了生化、免疫细胞化学和药理学分析。他们发现 L148S 突变不会影响 GPR54 的表达、配体结合特性或蛋白质相互作用网络。相比之下，不同的 GPR54 功能反应受到 L148S 突变的显着抑制，突变受体既不启动 G 蛋白解离，也不激活磷脂酶 C（参见 172420）或 ERK1/2（参见 176948）。荧光共振能量转移分析强烈表明，L148S 突变损害了配体诱导的 G-α 催化活性。

.0002 性腺功能减退症 8 不伴有嗅觉丧失
KISS1R、ARG331TER

塞米纳拉等人（2003）研究了 63 名无关的渗透性正常特发性低促性腺素性性腺功能减退症患者和 20 名嗅觉缺失性低促性腺素性性腺功能减退症患者。在 1 名患有特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的黑人患者（HH8；614837）中，他们鉴定了 GPR54 基因外显子 5 中 991C-T 转换的复合杂合性，导致残基 331 处的精氨酸被过早终止密码子（R331X ），以及外显子 5 中的 1195T-A 颠换，将残基 399 处的终止密码子替换为精氨酸（X399R；604161.0003）。这种不间断的突变导致多聚腺苷酸信号的开放解读码组得以延续，并且没有中间的终止密码子。

.0003 性腺功能减退症 8 不伴有嗅觉丧失
KISS1R，TER399ARG

Seminara 等人讨论了 KISS1R 基因中的 ter399-to-arg（X399R）突变，该突变在特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH8; 614837）患者的复合杂合状态下发现（2003），参见 604161.0002。

在一名患有正常性低促性腺激素性性腺功能减退症的法国白人男性中，Brioude 等人（2013）鉴定了 KISS1R 基因中 X399R 和 L102P（604161.0005）取代的复合杂合性。他未受影响的母亲是 L102P 突变杂合子；这两种突变均未在 200 名性腺正常的白种人身上发现。

.0004 性腺功能减退症 8 不伴有嗅觉丧失
KISS1R，155-BP DEL

通过纯合性映射，de Roux 等人（2003）发现 19p13 上的一个位点与父母是表兄弟姐妹的受影响成员的性腺激素减退症（HH8; 614837）有关。对该区域内多个基因的测序表明，所有受影响的同胞在 GPR54 基因中均携带纯合 155 bp 缺失，该基因包含内含子 4/外显子 5 连接的剪接受体位点和外显子 5 的部分。

.0005 性腺功能减退症 8 不伴有嗅觉丧失
KISS1R、LEU102PRO

Tenenbaum-Rakover 等人对来自叙利亚和以色列 2 个不相关的阿拉伯穆斯林家庭的 5 例孤立性促性腺激素性功能减退症（HH8; 614837）患者进行了研究（2007）鉴定了 GPR54 基因中 305T-C 转变的纯合性，导致 leu102 到 pro（L102P）取代，从而完全抑制 GPR54 信号传导。表型分析揭示了同一家族的不同表达性，部分或完全促性腺激素缺乏。 LH 搏动分析显示频率正常但振幅较低的峰值。对 1 名受影响的男性在 12 至 21 岁之间进行的重复 GnRH 测试显示，垂体反应从青春期早期到几乎完全青春期模式发生了逐渐变化。特南鲍姆-拉科弗等人（2007）得出结论，GPR54 失活不会阻碍青春期神经内分泌的开始；相反，它会延迟并减慢促性腺轴的青春期成熟。 GPR54 中的 L102P 功能丧失突变导致促性腺轴激活的定量缺陷多于定性缺陷。

Brioude 等人讨论了 HH8 患者复合杂合状态下发现的 KISS1R 基因中的 L102P 突变（2013），参见 604161.0003。

.0006 性早熟，中枢，1（1 个家庭）
KISS1R、ARG386PRO

特莱斯等人（2008）在一名患有特发性中枢性性早熟的收养女孩（CPPB1; 176400）中发现了 GPR54 基因中的杂合 arg386-to-pro（R386P）激活突变。功能研究表明，该突变延长了对 Kisspeptin（603286）反应的细胞内 GPR54 信号传导。

.0007 性腺功能减退症 8 伴有嗅觉缺失，易感
KISS1R、ALA194ASP

Miraoui 等人在一名患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症并伴有嗅觉丧失的男性患者（HH8; 614837）中进行了研究，该患者还患有听力损失（2013）鉴定了 KISS1R 基因中 c.581C-A 颠换的杂合性，导致 ala194 到 asp（A194D）的取代。该患者的 IL17RD 基因（A735V；606807.0003）也存在错义突变杂合子。该患者的一个妹妹患有低促性腺激素性性腺功能减退症并伴有嗅觉丧失，其父母未受影响；家庭成员的基因型无法获得。

.0008 性腺功能减退症 8 不伴有嗅觉丧失
KISS1R、TYR313HIS

Brioude 等人发现，来自葡萄牙近亲家庭的一名兄弟和 2 名姐妹患有正常性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH8；614837）（2013）鉴定了 KISS1R 基因中 c.937T-C 转变的纯合性，导致第七个跨膜结构域中高度保守的残基发生 tyr313-to-his（Y313H）取代。他们未受影响的父母是杂合突变，而在性腺正常的白人个体的 200 条染色体中未发现这种突变。