前脑无裂 9； HPE9

具有前脑裂样特征的垂体异常
前脑无裂伴小眼症和第一鳃弓异常

有证据表明前脑无裂畸形 9（HPE9）是由染色体 2q14 上的 GLI2 基因（165230）杂合突变引起的。

GLI2 基因突变还会导致卡勒-琼斯综合征（CJS; 615849），这是一种不太严重的疾病。

▼ 说明

Holoprosencephaly-9 是指一种以广泛表型谱的大脑发育缺陷为特征的疾病，伴有或不伴有明显的前脑分裂异常。它通常包括涉及第一鳃弓和/或眼眶的中线颅面异常、垂体发育不全伴全垂体功能减退症和轴后多指畸形。该疾病表现出不完全的外显率和可变的表达性（Roessler 等人，2003 年和 Bertolacini 等人，2012 年总结）。

有关前脑无裂畸形的一般表型信息和遗传异质性的讨论，请参阅 HPE1（236100）。

▼ 临床特征

罗斯勒等人（2003）报道了 2 个具有独特表型（在 HPE 谱系内）的家庭的受影响成员，其主要特征包括垂体前叶形成缺陷和全垂体功能减退症，伴有或不伴有明显的前脑裂异常，以及类似 HPE 的面中部发育不全，在 1 个家庭中，疾病通过未受影响的突变携带者遗传。据报道，第一代已故男性除了多指畸形外，还患有唇裂和腭裂。第四代先证者有面中部发育不全、唇裂和腭裂修复、轴后多指畸形、MRI 上显示垂体缺失，伴有全垂体功能减退症。女性先证者的男性双胞胎兄弟患有全垂体功能减退症。其中一名在 5 个月大时死亡，患有中线唇裂、腭裂、眼距过低、中面部平坦、垂体缺失和胼胝体部分发育不全。先证者（第三代）的父亲和姑妈携带该突变，智力正常，轴后多指（可能代表缩微形态）。在另一个家族中，先证者患有双侧唇腭裂、小头畸形、眼距过低、单中切牙、轴后六指畸形、生长激素缺乏伴垂体发育不全，并且没有其他明显的前脑异常。先证者的妹妹的 DNA 无法用于分析，尸检时发现其患有眼距低下、单鼻孔、腭和上颌发育不良、手指正常、垂体前叶缺失、脑叶 HPE 和脑积水。

拉希莫夫等人（2006）报道了 4 名巴西患者患有 GLI2 突变和广泛的表型谱。两名女孩分别患有脑叶 HPE 和 HPE 样表型，但缺乏垂体受累或多指畸形。另一名患者患有无眼症、鳃弓异常和中枢神经系统异常，包括心室不对称、右半球迁移缺陷和小脑叶状结构异常。第四名患者患有鼻鼻发育不全和眼眶异常。

里贝罗等人（2005）描述了一名巴西男婴，患有大头畸形、颅缝增宽、额头大、眼距过低、小眼畸形、鼻梁扁平、中线唇/腭裂、右侧小耳畸形伴外道闭锁和左侧耳前皮赘、颈部短而粗、心脏中膜畸形收缩期/舒张期心脏杂音。 X线检查显示椎体发育缺陷，超声心动图显示主动脉弓右位、室间隔缺损、卵圆孔未闭和肺动脉瓣狭窄。 CT 扫描显示小眼球伴有缺损眼和半叶前脑无裂畸形。染色体分析正常，SHH（600725）、TGIF（602630）或 SIX3（603714）基因未发现突变。里贝罗等人（2005）指出，该患者患有与 Guiion-Almeida 等人先前报道的相同的综合征（1999），他描述了一名患有前脑无裂畸形、双侧临床无眼症以及眼球和视神经发育不全的巴西女婴。她出生时出现严重呼吸窘迫，需要复苏，随后在 9 天大时死亡。她患有小头畸形、前额倾斜、眼距过低、鼻孔异常伴鼻中隔发育不全、鼻小柱缺失、中线唇/腭裂伴前上颌骨发育不全、双侧耳前皮垂、耳轮异常、对耳轮突出和耳屏发育不全。 CT扫描显示前脑无裂畸形；尸检证实了中枢神经系统受累，还发现了肺发育不全的额外发现。里贝罗等人（2005）还提出 Blaas 等人报道的伴有第一弓异常的前脑无裂畸形病例（病例 14 和 24）（2002），其特征包括畸形耳朵、耳前赘肉、胸椎半椎体、法洛四联症、主动脉缩窄和室间隔缺损，可能代表相同的综合征。

吉安-阿尔梅达等人（2008）报道了 3 名不相关的巴西患者，患有前脑无裂畸形和不同程度的中枢神经系统受累、小眼畸形和第一鳃弓异常。 3名患者均为非近亲结婚所生，外周淋巴细胞G带染色体均正常。遗传分析排除了 1 名患者的 SHH、TGIF 或 SIX3 基因突变。吉安-阿尔梅达等人（2008）得出结论，这种综合征代表了一种涉及前脑、第一鳃弓和眼原基的复发模式，并指出不能排除 GLI2 和 PTCH（601309）基因的突变。

贝尔托拉西尼等人（2012）报道了 6 名不相关的巴西患者，其 HPE9 的不同表现是由 GLI2 基因杂合突变引起的（参见，例如，165230.0004-165230.0007）。这些患者是从一个由 110 名患有不同颅面异常的个体组成的更大队列中筛选出来的，这些人都经过专门筛查 GLI2 突变。 GLI2突变患者的表型包括孤立性唇/腭裂伴多指畸形、鳃弓异常、半叶前脑无裂畸形等。一些患者颞下颌关节和第一鳃弓衍生物明显受累。仅 1 名患者出现神经发育迟缓。其中 3 种突变遗传自一位症状非常轻微的母亲，1 种突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

Roessler 等人在患有 HPE9 的 2 个家庭的受影响成员中（2003）鉴定了 GLI2 基因的杂合突变（165230.0001-165230.0002）。

拉希莫夫等人（2006）报道了 4 名患有 GLI2 错义突变的患者，其中包括 1 名具有 HPE 样表型的女孩，她是 GLI2（165230.0003）和 PTCH1（601309.0012）突变的双杂合子。