RELA 原癌基因，NF KB 亚基; RELA

V-REL 禽类网状内皮细胞瘤病毒癌基因同源物 A
核因子 KAPPA-B，亚基 3； NFKB3
转录因子 NFKB3
NFKB，p65 子单位
B细胞中KAPPA轻链基因增强子的核因子3

此条目中涉及的其他实体：
包含 RELA/C11ORF95 融合基因

HGNC 批准的基因符号：RELA

细胞遗传学位置：11q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:65,653,601-65,663,857（来自 NCBI）

▼ 说明

NFKB1（164011） 或 NFKB2（164012） 与 REL（164910）、RELA 或 RELB（604758） 结合形成 NFKB 复合体。 p50（NFKB1）/p65（RELA） 异二聚体是 NFKB 最丰富的形式。 NFKB 复合物受到 I-kappa-B 蛋白（NFKBIA，164008 或 NFKBIB，604495）的抑制，该蛋白通过将 NFKB 捕获在细胞质中来使其失活。 I-kappa-B 蛋白上的丝氨酸残基被激酶（IKBKA，600664 或 IKBKB，603258）磷酸化，标记它们通过泛素化途径被破坏，从而激活 NFKB 复合物。激活的 NFKB 复合物易位到细胞核中，并在 kappa-B 结合基序处结合 DNA，例如 5-prime GGGRNNYYCC 3-prime 或 5-prime HGGARNYYCC 3-prime（其中 H 是 A、C 或 T；R 是 A 或G 嘌呤；Y 是 C 或 T 嘧啶）。

▼ 生化特征

钟等人（1998） 报道说，NF-kappa-B 的转录活性在其丝氨酸 276 上的 p65 亚基被蛋白激酶 A（PKA） 磷酸化后受到刺激。转录共激活因子 CBP（600140）/p300（602700） 通过 2 个位点与 NF-kappa-B p65 结合，一个 N 端结构域与未磷酸化 p65 的 C 端区域相互作用，另一个结构域仅与 p65 相互作用丝氨酸 276 磷酸化。 PKA 磷酸化既削弱了 p65 N 端和 C 端区域之间的相互作用，又创建了一个与 CBP/p300 相互作用的额外位点。因此，PKA 通过调节 NF-kappa-B 与 CBP/p300 的相互作用来调节 NF-kappa-B 的转录活性。

雅各布斯和哈里森（1998） 以及赫克斯福德等人（1998） 通过 X 射线晶体学分别以 2.7 埃和 2.3 埃分辨率确定了与部分截短的 NFKB 异二聚体（p50/p65） 结合的 NFKBIA 锚蛋白重复结构域的结构。它显示了面对 NFKB rel 同源区域的 C 端结构域的 6 个 NFKBIA 锚蛋白重复的堆叠。接触发生在不连续的斑块中，表明锚蛋白重复特异性的组合质量。前 2 个重复覆盖包含 p65 核定位信号的 α 螺旋有序片段。第六个锚蛋白重复序列​​的位置表明全长 NFKBIA 将封闭 NFKB DNA 结合裂口。 NFKBIA 在复合物中的定位将其 N 端和 C 端区域置于适当的位置，以实现其已知的调节功能。 Baeuerle（1998） 讨论了 NFKBIA 和 NFKB 之间的相互作用模型。

▼ 基因功能

陈等人（2001）指出，涉及从 IKBA 释放 NFκB 的事件相对较好地理解，但确保瞬时转录反应的 NFκB 核形式的调节尚不清楚。荧光素酶报告基因分析显示，用曲古抑菌素 A（TSA）（多种组蛋白脱乙酰酶（例如 HDAC1；601241）的抑制剂）治疗，会导致 TNFA（191160） 刺激后 RELA 的核内表达延长。研究发现，在没有 TSA 的情况下，HDAC3（605166） 的表达（而非其他 HDAC）可抑制 kappa-B 荧光素酶活性并消除 RELA 的乙酰化，RELA 的乙酰化由 p300 或 CBP 而不是 PCAF（602303） 介导。免疫共沉淀和哺乳动物 2 杂交分析表明 RELA 和 HDAC3 通过其 N 末端结合。荧光显微镜证明 RELA 与 HDAC3 共表达，但不与 HDAC1 共表达，导致 RELA 定位于细胞质而不是核，并且这取决于输出蛋白 1（XPO1; 602559） 的表达。在 p300 存在的情况下，HDAC3 的共表达允许 RELA 与 IKBA 结合，表明 RELA 的去乙酰化刺激 IKBA 结合并终止 NFKB 转录反应。荧光显微镜显示，在 HDAC3 存在的情况下，RELA 表达在野生型小鼠胚胎成纤维细胞中转移到细胞质，但在从 Ikba -/- 小鼠获得的成纤维细胞中则不然，表明去乙酰化 RELA 的核输出需要 IKBA。陈等人（2001） 得出结论，RELA 是 HDAC3 的非组蛋白底物，并且 HDAC3 去乙酰化 RELA 的 IKBA 依赖性核输出补充了潜在 NFKB-IKBA 复合物耗尽的细胞质库，用于随后的 NFKB 反应。

钟等人（2002） 证明静息细胞中转录失活的核 NFKB 由 p65 或 p50 与组蛋白脱乙酰酶 HDAC1 复合的同二聚体组成。在未刺激的细胞中，只有 p50-HDAC1 复合物与 DNA 结合并抑制 NFκB 依赖性基因表达。适当的刺激导致含有与 CBP 相关的磷酸化 p65 的 NFKB 复合物核定位并取代 p50-HDAC1 复合物。这些结果表明，p65 的磷酸化决定了它是否与 CBP 或 HDAC1 相关，确保只有从细胞质 NFKB-IKB 复合物进入细胞核的 p65 才能激活转录。

由于抑制 RAS 和 NFKB 通路的疗法用于治疗人类癌症，因此已在小鼠中进行了评估改变这些调节因子的效果的实验。然而，由于小鼠和人类皮肤之间的差异以及转化小鼠细胞更容易，小鼠研究的医学相关性受到限制。为了在与人类肿瘤发生更相关的环境中研究 RAS 和 NFKB，Dajee 等人（2003） 在人类皮肤组织中表达了活性 HRAS gly12-to val 突变（190020.0001）、NFKB p65 和 IKBA 的稳定 NFKB 阻遏突变体（164008）。尽管致癌 RAS 与 NFKB 亚基的共表达与促进其他环境中肿瘤形成的特征有关，但未能支持增殖。 RAS 和 IKBA 的共表达在 3 周内产生了巨大的肿瘤，通过脂肪深入侵入下面的肌肉和筋膜，类似于人类鳞状细胞癌（SCC）。达吉等人（2003） 证明，致癌 RAS 引发的生长停滞可以通过 IKBA 介导的 NFKB 阻断来绕过，并且 RAS 可以对抗 NFKB 阻断引起的细胞凋亡敏感性增加，从而产生类似于 SCC 的恶性人类表皮组织。

斯马希等人（2002） 回顾了 NFKB 信号通路，重点关注其在遗传性疾病色素失禁（308300）、少汗/无汗性外胚层发育不良（参见 305100）、免疫缺陷性无汗性外胚层发育不良（EDAID; 300291） 和 EDA-ID 中的失调。骨硬化症和淋巴水肿（见 300291）。

在大鼠坐骨神经中，Nickols 等人（2003） 发现 NFKB 激活的 p65 亚基的表达在髓鞘形成前雪旺细胞的细胞核中表达较高，然后逐渐下降，直到在成人中几乎不表达。 NFKB 表达先于转录因子 Oct6（POU3F1; 602479） 的上调，并且是上调所必需的，该因子已被证明在原髓鞘细胞向髓鞘细胞的分化中发挥作用。作者得出结论，NFKB 是 Oct6 诱导的上游，也是外周髓磷脂形成所必需的。

Asamitsu 等人使用酵母 2-杂交、蛋白质下拉、免疫共沉淀和突变分析（2003） 发现 AO7（RNF25; 616014） 的 C 端区域直接与 NF-kappa-B p65 的 C 端部分相互作用。在转染的 HEK293 细胞中，TNF 或 IL1-β（IL1B；147720）刺激增强了 AO7-p65 相互作用，从而导致 NF-κ-B 核转位和 p65 磷酸化。 AO7 具有泛素化能力的环指结构域对于 NF-kappa-B 转录激活是必需的。浅光等人（2003） 得出结论，AO7 调节 p65 转录活性。

Kelly 等人使用 cDNA 微阵列和体外分析（2004） 发现，在暴露于致病性肠炎沙门氏菌和许多其他炎症介质的肠道细胞系中，共生细菌 Bacteroides thetaiotaomicron 会减弱炎症反应，特别是 IL8（146930） 的产生。共生生物诱导 NFKB 亚基 RELA 的 CRM1（XPO1） 孤立核输出，而不是仅输入，在 IL1A（147760） 和 IL1B 诱导 RELA 达到峰值后，最终 RELA 细胞质分布占主导地位。 RELA 核质重新分布与 PPARG（601487） 的输出同时发生，免疫沉淀分析表明 PPARG-RELA 关联依赖于 PPARG C 末端配体结合结构域。凯利等人（2004） 的结论是，至少有一些共生细菌通过涉及 PPARG 和 NFKB 的抗炎机制有助于免疫稳态。

马泽奥等人（2004） 在 5 名慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP；见 139393）、5 名家族性淀粉样变性多发性神经病（FAP；见 176300） 和 3 名血管炎患者的神经活检中发现活化的 p65 NFKB 免疫染色呈阳性。在 2% 至 15% 的神经外膜和神经内膜血管壁、5% 至 10% 的髓鞘外层以及 FAP 的淀粉样沉积物中检测到轻度至中度染色。 NFKB 染色与补体系统末端膜攻击复合物（MAC） 的定位之间存在关联。 3 个对照样本中未发现染色。马泽奥等人（2004） 提出了 NFKB 在周围神经系统炎症中的作用。

转录因子 NFKB 的信号传导涉及其从细胞质中的 IKB 中释放，然后易位到细胞核中。 NFKB 对 I-kappa-B-α 转录的调节代表了一个延迟的负反馈回路，可驱动 NFKB 易位的振荡。纳尔逊等人（2004） 报道单细胞延时成像和 NFKB 定位计算模型显示细胞刺激后异步振荡频率随着 I-kappa-B-α 转录的增加而降低。靶基因的转录取决于振荡持续性，涉及 NFKB 磷酸化和去磷酸化的循环。纳尔逊等人（2004） 得出的结论是，NFKB 信号传导的功能后果可能取决于振荡的数量、周期和幅度。

巴肯等人（2005） 对 Nelson 等人的论文进行了评论（2004），表明改变荧光标记信号蛋白的表达水平可以严重影响所研究的信号通路的动态行为，并警告不要将基因工程细胞的信号行为与正常细胞的信号行为等同起来。回应 Barken 等人的评论（2005），纳尔逊等人（2005） 指出，他们的实验数据显示 NF-kappa-B（RelA） 表达水平与振荡动力学之间没有相关性。纳尔逊等人（2005） 表明 Barken 等人使用的计算模型有一个小的变化（2005）生成的理论数据减少了明显的差异。细胞系统的差异和基因敲除细胞中正常信号传导可能发生的补偿性变化可能解释了这两项研究之间的差异。

刘等人（2006） 表明，预先存在的核 RELA 正向调节紫外线（UV） 照射诱导的 JNK 激活（MAPK8；601158）。在紫外线照射的小鼠成纤维细胞中，他们发现 Rela 需要 Pkc-δ（176977） 才能激活 Jnk，从而促进紫外线诱导的细胞凋亡。

Lim 等人通过对脂多糖（LPS） 刺激的单核细胞中 RELA 结合位点进行全基因组定位，并结合全局基因表达谱进行分析（2007） 在与 NFKB 靶基因相关的 RELA 结合位点中发现了 E2F1（189971） 结合基序的过度表达。内源性 E2F1 的敲低会损害促炎细胞因子 CCL3（182283）、IL23A（605580）、TNF 和 IL1B 的 LPS 诱导能力。连续染色质免疫沉淀和免疫共沉淀分析表明，E2F1 在 LPS 刺激的单核细胞中以与 p50/RELA 的复合物形式存在。林等人（2007） 得出结论，NFKB 招募 E2F1 来积极调节一系列 NFKB 靶基因。

Mao 等人利用人类细胞系和小鼠胚胎成纤维细胞进行敲低、转染和蛋白质相互作用实验（2009） 表明 COMMD1（607238）、GCN5（KAT2A; 602301） 和 CUL2（603135） 的复合物介导 RELA 泛素化，这是正确终止 RELA-启动子相互作用所需的事件。染色质免疫沉淀实验表明，COMMD1 或 GCN5 缺陷会延长 RELA 对启动子的占据时间。 RELA 在 ser468 上的 IKK 依赖性磷酸化增强了 GCN5 与 RELA 的结合以及 RELA 泛素化。

▼ 细胞遗传学

帕克等人（2014） 表明，超过三分之二的幕上室管膜瘤（参见 137800）包含 RELA（典型 NFKB 信号传导的主要效应器）和 C11ORF95（615699） 之间的致癌融合。在每种情况下，C11ORF95-RELA 融合都是由涉及染色体 11q13.1 的染色体碎裂引起的。 C11ORF95-RELA融合蛋白自发转移到细胞核，激活NFκB靶基因，并快速转化神经干细胞（室管膜瘤的起源细胞），在小鼠中形成这些肿瘤。帕克等人（2014） 得出的结论是，他们的数据确定了人类癌症中 RELA 的高度复发性遗传改变，并且 C11ORF95-RELA 融合蛋白是幕上室管膜瘤的潜在治疗靶点。

▼ 基因结构

Deloukas 和 van Loon（1993） 确定了人类基因的完整基因组结构和编码 p65 的小鼠基因的部分结构。人类基因由 10 个外显子组成，DNA 长度约为 8.1 kb。在物种之间观察到内含子序列的保守程度令人惊讶。在这两个物种中均观察到内含子 6 选择性剪接产生的变体，并预测存在另一种未知的 p65 剪接变体。

▼ 测绘

Mathew 等人使用荧光原位杂交（FISH）（1993）证明NFKB3基因位于11q13。 Deloukas 等人使用包含整个 NFKB3 基因的 YAC 和 FISH（1994） 发现了 YAC 中存在的序列的 2 个杂交位点：11q12 和 Xp11.4。通过对一组相关杂交细胞系进行 PCR 分析，将 NFKB3 基因分配给 11q12。

▼ 分子遗传学

家族性白塞样自身炎症性疾病 3

Badran 等人在患有家族性 Behcet 样自身炎症性疾病 3（AIFBL3; 618287） 的家庭受影响成员中（2017） 鉴定了 RELA 基因（164014.0001） 中的杂合剪接位点突变。巴德兰等人（2017） 将疾病命名为慢性皮肤粘膜溃疡（CMCU）。与对照组相比，患者成纤维细胞显示出明显更多的 TNF 诱导的细胞死亡和 半胱天冬酶-8（610763） 裂解，同时 NFKB 激活显着减少。基质细胞的存活选择性受损，但淋巴细胞的存活率没有受损。 TNF 刺激后 IL6（147620） 分泌受损，与 NFKB 激活受损一致。基因表达研究表明，暴露于 TNF 后，患者成纤维细胞 NFκB 依赖性抗凋亡基因的上调有所减少。研究结果表明，RELA 单倍体不足会导致 TNF 激活下游的 NFKB 活性受损，从而导致抗凋亡基因的上调受损并增加基质细胞凋亡。因此，粘膜细胞依赖于双等位基因 RELA 的表达来防止 TNF 介导的细胞死亡。

在一个患有 AIFBL3 的爱尔兰家庭中，Adeeb 等人（2021） 鉴定了 RELA 基因突变的杂合性（c.1459delC; 164014.0003）。当用针对 RELA N 末端的抗体进行探测时，患者 PBMC 中的蛋白质印迹分析显示出 2 个条带，一条对应于野生型 RELA，一条对应于截短的 RELA 蛋白。然而，当用针对 C 末端的抗体探测时，仅鉴定出野生型条带，这对应于突变蛋白中 C 末端残基的丢失。与对照组相比，患者 PBMC 在基线时表现出 RELA、TNFAIP3（191163） 和 NFKBIA（164008） 基因表达升高，但在 TNF 诱导后这 3 个基因的表达降低。将具有 c.1459delC 突变的 RELA 转染至 HEK293 细胞中，荧光素酶测定表明，与野生型相比，TNF 对 TNF 的反应转录激活减少。与野生型相比，转染的细胞在暴露于 TNF 时也表现出细胞凋亡增加，并且 BAX（600040） 的表达增加。

Lecerf 等人在 AIFBL3 家族的 7 名成员中（2023） 鉴定了 RELA 基因突变的杂合性（c.1004dupC; 164014.0003）。该突变通过全外显子组或全基因组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。与对照组相比，患者来源的 PBMC 的脂多糖刺激导致 p65 磷酸化程度最低，pERK 降低（见 601795），这与 RELA 单倍体不足一致。

关联待确认

有关自身免疫性淋巴细胞增殖综合征（参见例如 ALPS，601859）与 RELA 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 164014.0002。

▼ 动物模型

贝格等人（1995） 制作了 RelA 转基因敲除小鼠品系，并表明该蛋白的缺失会导致妊娠 15-16 天时胚胎死亡，这是由于细胞凋亡引起的肝脏大规模退化的结果。

纽拉特等人（1996）报告了p65参与小鼠诱导的慢性肠道炎症的直接证据，并提出了使用p65反义寡核苷酸治疗克罗恩病患者的潜在分子治疗方法（参见266600）。

为了研究 Rela 缺陷对小鼠皮肤的影响，Zhang 等人（2004） 在胚胎死亡前 15.5 天左右收获 Rela -/- 胚胎皮肤，并将其移植到免疫缺陷小鼠身上。组织学检查显示 Rela 缺陷导致表皮增生和细胞大小适度增加。颗粒层和角化层正常，无炎性细胞浸润。 Rela -/- 角质形成细胞在培养物中表现出增强的增殖。 Tnfr1（191190） 依赖性 Jnk（601158） 激活发生在 Rela -/- 表皮中，Jnk 抑制消除了由于 Rela 缺陷而导致的过度增殖。此外，Rela-Tnfr1 双敲除皮肤中 Rela 缺陷皮肤的过度增殖完全逆转。张等人（2004） 得出结论，RELA 拮抗表皮中的 TNFR1-JNK 增殖信号，并在抑制表皮生长中发挥重要作用。

古加斯扬等人（2004） 发现同时缺乏 c-rel 和 RelA 的突变小鼠表现出多种表皮缺陷，包括表皮薄和无法形成有毛毛。尽管突变的角质形成细胞经历了终末分化，但突变的基底角质形成细胞异常小，表现出生长延迟，并且在培养中无法形成集落。研究结果表明，c-rel 和 RelA 以冗余方式调节皮肤发育，并且两者都是小鼠正常表皮发育所必需的。

巴德兰等人（2017） 发现，单倍剂量不足的 Rela +/- 小鼠因暴露于 TNF 而出现皮肤溃疡，伴有表皮脱落，真皮和皮下组织中中性粒细胞和巨噬细胞占主导地位。对 Rela 嵌合突变小鼠的研究表明，粘膜溃疡是由于上皮细胞和基质细胞缺陷所致，而不是骨髓来源的免疫细胞缺陷所致。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 家族性自身炎症性疾病，BEHCET-LIKE-3
RELA、IVS6DS、G-A、+1

Badran 等人在一位患有家族性 Behcet 样自身炎症性疾病 3（AIFBL3; 618287） 的母亲和她的 3 个孩子中进行了研究（2017） 在 RELA 基因（c.559+1G-A, NM_021975） 的内含子 6 中发现杂合性 G 到 A 的转变，导致剪接位点改变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未找到它。患者细胞的 RELA mRNA 表达和蛋白质水平降低了 50%，与单倍体不足相一致。巴德兰等人（2017） 将这种疾病命名为慢性皮肤粘膜溃疡。

.0002 意义未知的变体
RELA、ARG246TER

该变体被归类为意义不明的变体，因为其对自身免疫性淋巴增殖综合征的贡献尚未得到证实（参见例如 ALPS，601859）。

Comrie 等人在一名被诊断患有自身免疫性淋巴增殖综合征的男孩中（2018） 在 RELA 基因中发现了一个从头杂合的 c.736C-T 转换（c.736C-T, NM_021975.3），导致 arg246 到 ter（R246X） 的取代。通过全基因组测序发现的突变与 RELA 蛋白和 mRNA 的减少有关，与无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足相一致。 NFKB 激活动力学与对照相似。科姆里等人（2018） 指出，患者还从未受影响的父母那里继承了影响免疫反应的多种罕见且可能有害的基因变异。该患者患有难治性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、贫血、中性粒细胞减少症和脾肿大。其他特征包括伴有淋巴细胞增多的阵发性无菌性脑膜炎以及头痛等全身症状。免疫学检查显示，T 细胞活化和效应功能增强，终末分化 T 细胞和辅助 T 细胞数量增加。患者没有粘膜溃疡或炎症性肠道疾病。

.0003 家族性自身炎症性疾病，BEHCET-LIKE-3
RELA，1-BP DEL，1459C

Adeeb 等人在来自爱尔兰家族 3 代的 5 名患有家族性 Behcet 样自身炎症性疾病 3（AIFBL3; 618287） 的患者中（2021） 鉴定了 RELA 基因外显子 11 中 1 bp 缺失（c.1459delC, ENST00000406346） 的杂合性，导致移码和提前终止（His487ThrfsTer7）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。 gnomAD 数据库中不存在该突变。当用靶向 RELA N 末端的抗体进行探测时，患者 PBMC 中的蛋白质印迹显示出 2 个条带，一条对应于野生型 RELA 蛋白，一条对应于截短的 RELA 蛋白。然而，当用针对 C 末端的抗体探测时，仅鉴定出野生型条带，这对应于突变蛋白中 C 末端残基的丢失。与野生型相比，患者 PBMC 表现出 TNF 诱导的 RELA 表达减少。

.0004 家族性自身炎症性疾病，BEHCET-LIKE-3
RELA，1-BP DUP，1044C

Lecerf 等人在患有家族性 Behcet 样家族性自身炎症性疾病 3（AIFBL3; 618287） 的 7 名家庭成员中（2023） 鉴定了 RELA 基因中 1 bp 重复（c.1004dupC, NM_021975.4） 的杂合性，导致移码和提前终止（Tyr349LeufsTer13）。该突变通过全外显子组或全基因组测序鉴定，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 gnomAD 数据库中不存在该突变。与对照组相比，患者来源的 PBMC 的脂多糖刺激导致 p65 磷酸化程度最低，pERK 降低，这与 RELA 单倍体不足一致。