水通道蛋白5; AQP5

HGNC 批准的基因符号：AQP5

细胞遗传学位置：12q13.12 基因组坐标（GRCh38）：12:49,961,872-49,965,682（来自 NCBI）

水通道蛋白水通道，例如 AQP5，在植物和动物组织的跨膜水运动中发挥着重要作用（参见 AQP1；107776）。

▼ 克隆与表达

由于唾液腺分泌水的分子途径尚不清楚，Raina 等人（1995）通过同源克隆从大鼠颌下腺中分离出cDNA。体外翻译产生了 27 kD 的多肽，并且 cRNA 在非洲爪蟾卵母细胞中的表达使渗透水渗透性增加了 20 倍，而 HgCl（2）可逆地抑制这种渗透性。 Northern 印迹分析表明，下颌下腺、腮腺、舌下唾液腺、泪腺、眼睛、气管和肺中存在 1.6 kb mRNA。原位杂交显示在眼睛的角膜上皮和唾液腺的分泌小叶上有很强的杂交。这个哺乳动物水通道蛋白水通道家族的成员，称为 AQP5，与唾液、眼泪和肺部分泌物的产生有关。

李等人（1996）分离并表征了人类 AQP5 cDNA 和基因。来自人类颌下腺文库的 AQP5 cDNA 包含编码 265 个氨基酸多肽的 795 bp 开放解读码组。推导的人和大鼠 AQP5 的氨基酸序列有 91% 相同，在 22 个氨基酸的 COOH 末端结构域中有 6 个取代。李等人（1996）鉴定了起始蛋氨酸上游 518 bp 处的转录起始位点。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Lee 等人（1996）将 AQP5 基因定位到染色体 12q13。 AQP5 基因位于 7.4 kb SalI-EcoRI 限制片段内。同源小鼠基因定位于15号染色体远端。

▼ 基因功能

李等人（1996）表明，在非洲爪蟾卵母细胞中显微注射人 AQP5 可以赋予与其他水通道蛋白相当的汞敏感性渗透水渗透性。

坪田等人（2001）检查了泪腺活检标本中 AQP5 的分布。健康对照者和 Mikulicz 病或非干燥综合征干眼患者的泪腺腺泡细胞中 AQP5 具有预期的顶端分布。然而，干燥综合征患者的 AQP5 细胞质染色呈弥漫性，而顶膜几乎没有标记。所有组中钠通道和钠钾 ATP 酶分布均正常。坪田等人（2001）得出结论，干燥综合征中泪腺 AQP5 转移存在选择性缺陷，可能导致这些患者流泪减少和干眼症。

西德哈耶等人（2006）观察到暴露于低渗介质的小鼠肺上皮细胞中 Aqp5 丰度出现剂量反应性下降。激活或抑制 Trpv4 的条件分别会增强和减少 Aqp5 的低渗减少（605427）。 Aqp5 的低渗减少需要细胞外钙，并与细胞内钙增加相关。通过人胚胎肾细胞中 TRPV4 和 AQP5 的共表达重现了对低渗性的反应。西德哈耶等人（2006）得出结论，AQP5 丰度受到一系列细胞外渗透压的严格控制，并且其在低渗条件下的丰度可以通过 TRPV4 激活来调节。

通过免疫组织化学，Blaydon 等人（2013）观察到 AQP5 强烈定位于颗粒层角质形成细胞的质膜。手掌表皮中的 AQP5 水平远低于汗腺细胞中的水平。

谭等人（2020）使用小鼠胃肠道 LGR5（606667）+ 干细胞群的比较分析来识别并功能验证膜蛋白 AQP5 作为富集小鼠和人类成人幽门干细胞的标记物。谭等人（2020）使用 Aqp5-creERT2 小鼠模型表明，AQP5+ 区室内的干细胞是 WNT（参见 604663）驱动的体内侵袭性胃癌的来源。此外，肿瘤驻留的 AQP5+ 细胞可以在体外选择性地启动类器官生长，这表明该群体含有潜在的癌症干细胞。谭等人（2020）还发现，在人类中，AQP5 经常在胃癌的原发性肠道亚型和弥漫性亚型（以及这些亚型的转移灶）中表达，并且与健康组织相比，通常表现出细胞定位的改变。

▼ 分子遗传学

Blaydon 等人将连锁数据与外显子组测序结合使用，然后在分离常染色体显性弥漫性非表皮松解性 PPK（PPKB; 600231）的家族中进行桑格测序（2013）在 7 个瑞典家庭、3 个英国家庭和一个苏格兰家庭的受影响成员中鉴定出 AQP5 基因（600442.0001-600442.0005）中 5 个不同错义突变的杂合性。这些突变均随各自家族中的疾病而分离，并且在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现。免疫组织化学分析表明，突变的 AQP5 变体保留了转移至质膜的能力；分析还显示，与对照手掌相比，患者手掌活检中的乙酰化 α-微管蛋白（参见 602529）水平有所增加，表明弥漫性 NEPPK 手掌表皮中微管稳定性水平有所增加。

▼ 动物模型

马等人（2000）提出了 Aqp5-null 基因敲除小鼠的研究结果，表明 AQP5 负责跨 I 型肺泡上皮细胞顶膜的大部分水转移。 Aqp5 缺失小鼠的肺泡液体清除率未受影响，表明主动、接近等渗的液体转移不需要高肺泡水渗透性。金等人（2000）指出已报道了 5 种水通道蛋白无效表型：AQP0、AQP1、AQP2、AQP4 和 AQP5。

内杰苏姆等人（2002）研究了 AQP 1 至 5 在大鼠和小鼠皮肤和汗腺中的定位，并研究了 AQP 在汗液分泌中的潜在作用。研究表明，AQP5 存在于汗液分泌细胞的质膜中，对于汗液分泌至关重要。 Aqp5 缺失小鼠的汗腺数量或形态外观没有明显差异。然而，这些小鼠的毛果芸香碱诱导的出汗反应显着降低。内杰苏姆等人（2002）提出了一种可能性，即汗腺中 AQP5 的失调可能导致干燥综合征患者（270150）中观察到的少汗症的发病机制，这些患者在乙酰甲胆碱刺激后表现出出汗明显减少。相比之下，多汗症（144110）是一种慢性特发性出汗过多疾病，可能影响手掌、腋窝、脚底和面部。他们认为 AQP5 抑制可能是这些患者的一种治疗选择。

哺乳动物角膜中表达两个 AQP 水通道，AQP1 表达于内皮细胞，AQP5 表达于上皮细胞。 Thiagarajah 和 Verkman（2002）检查了 Aqp1 或 Aqp5 敲除对小鼠的影响。固定切片中的角膜厚度在 Aqp1 缺失小鼠中减少，在 Aqp5 缺失小鼠中增加。将角膜外表面暴露于低渗盐水后，Aqp5 缺失降低了角膜肿胀率。通过前房灌注将内皮表面暴露于低渗盐水后，Aqp1 缺失降低了角膜肿胀率。 Aqp1 缺失小鼠低渗肿胀后角膜透明度和厚度的恢复延迟。 Thiagarajah 和 Verkman（2002）得出结论，AQP1 和 AQP5 分别提供角膜水穿越内皮和上皮屏障的主要途径。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 掌跖角化病，BOTHNIAN 型
AQP5、ALA38GLU

在 7 个瑞典家庭的受影响个体中，患有波提尼亚型弥漫性非表皮松解性掌跖角化症（PPKB; 600231），其中包括 Lind 等人之前研究过的一个家庭（1994），布莱登等人（2013）鉴定了 AQP5 基因外显子 1 中 c.113C-A 颠换的杂合性，导致位于蛋白质细胞外表面的残基处出现 ala38-to-glu（A38E）取代。该突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现。携带 A38E 突变的受影响个体都具有相同的单倍型，表明 A38E 代表创始人突变。然而，在瑞典的一个家庭中，大多数受影响的个体在 AQP5 中携带不同的错义突变（R188C；600442.0002）； A38E 创始人突变仅存在于该家族的 1 个分支中，并且遗传自与该家族结婚的受影响个体。

.0002 掌跖角化症，BOTHNIAN 型
AQP5、ARG188CYS

在患有波提尼亚型弥漫性非表皮松解性掌跖角化症（PPKB；600231）的瑞典家庭的受影响个体中，Blaydon 等人（2013）鉴定了 AQP5 基因外显子 3 中 c.562C-T 转变的杂合性，导致水通道细胞外端内衬的高度保守残基处的 arg188 到 cys（R188C）取代。这种突变在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中没有发现，在大多数家庭中与疾病分离。然而，在该家族的一个分支中，受影响的个体携带 A38E 创始人突变（600442.0001），该突变是从与该家族结婚的受影响个体遗传的。

.0003 掌跖角化症，BOTHNIAN 型
AQP5、ILE45SER

Blaydon 等人在 2 个英国血统家族的受影响个体中发现了波提尼亚型弥漫性非表皮松解性掌跖角化症（PPKB; 600231）（2013）鉴定了 AQP5 基因外显子 1 中 c.134T-G 颠换的杂合性，导致水通道细胞外末端的残基发生 ile45 到 Ser（I45S）的取代。该突变在两个家族中随疾病分离，并且在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现。

.0004 掌跖角化病，BOTHNIAN 型
AQP5、ILE177PHE

Blaydon 等人在患有波思尼亚型弥漫性非表皮松解性掌跖角化症（PPKB; 600231）的英国大家庭的受影响成员中（2013）鉴定了 AQP5 基因外显子 3 中 c.529A-T 颠换的杂合性，导致水通道细胞外末端的残基处由 ile177 替换为 phe（I177F）。该突变在家族中随疾病分离，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现。

.0005 掌跖角化症，BOTHNIAN 型
AQP5、ASN123ASP

Blaydon 等人在来自苏格兰的患有波提尼亚型弥漫性非表皮松解性掌跖角化症（PPKB; 600231）的苏格兰家庭成员中进行了研究（2013）鉴定了 AQP5 基因外显子 2 中 c.367A-G 转变的杂合性，导致位于蛋白质细胞外表面的残基处出现 asn123 到 asp（N123D）的取代。该突变在家族中随疾病分离，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现。