斯奈德斯布洛克坎波综合征； SNIBPS

智力发育障碍，伴有大头畸形、言语迟缓和面部畸形； IDDMSF

有证据表明 Snijders Blok-Campeau 综合征（SNIBCPS）是由染色体 17p13 上的 CHD3 基因（602120）杂合突变引起。

▼ 说明

Snijders Blok-Campeau 综合征（SNIBCPS）是一种常染色体显性神经发育障碍，其特征是整体发育迟缓、智力发育受损和语言习得延迟。受影响的人往往有语言表达障碍，伴有言语失用和构音障碍。其他特征包括巨头畸形和特征性面部特征，例如突出的前额和距离过远、肌张力低下和关节松弛。神经系统缺陷的严重程度和非神经系统特征的存在是可变的（Snijders Blok 等人，2018 年总结）。

▼ 临床特征

斯尼德斯·布洛克等人（2018）报道了 35 名患有类似神经发育障碍的患者。这些患者是通过 GeneMatcher 数据库确定的，尽管有 1 组双胞胎和 1 对同胞兄弟姐妹，但大多数患者没有血缘关系。大多数患者都在二十多，但有一名男子年龄为 59 岁。所有患者都有不同程度的整体发育迟缓，大多数患者在 5 岁时行走有轻度延迟，智力发育受损，范围从边缘（智商为 70 多岁）到严重（智商为 35）。九名患者（29%）有自闭症特征，包括刻板印象或拍手，但许多患者是快乐的、社交的和愉快的。许多人患有肌张力减退和步态广泛或不稳定。所有患者的言语和语言发育均受到损害，第一句话出现延迟，并且在言语表达方面存在特殊问题，例如构音障碍、言语失用、口腔运动问题和口吃。大多数患者（58%）患有巨头畸形，并且许多患者即使没有明显的巨头畸形，在脑成像中也有脑室扩大。常见的畸形特征包括突出、高额头、额头突出、距距过远、眼睛深陷、内眦赘皮、鼻底宽、鼻子大、耳朵位置低、面中部发育不全和尖下巴。有些人有高腭弓和/或牙齿异常。视力异常很常见，包括斜视、远视和散光； 2例患者存在脑视力障碍。其他不太常见的特征包括关节过度松弛、脐疝或腹股沟疝、脊柱侧凸、轻度足部畸形和隐睾。仅 1 名患者出现癫痫发作，2 名患者出现婴儿惊厥。一名受影响严重的患者（患者 5）是一名 15 岁女孩，患有小头畸形和痉挛性四肢瘫痪，无法行走，也无法说话。这名59岁的男子患有帕金森症。

▼ 遗传

Eising 等人在 SNIBCPS 综合征患者中发现了 CHD3 基因的杂合突变（2019）和 Snijders Blok 等人（2018）从头开始。

▼ 分子遗传学

在患有 SNIBCPS 的患者（先证者 01）中，Eising 等人（2019）鉴定了 CHD3 基因中的从头杂合错义突变（R1228W; 602120.0001）。该突变是通过全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但突变发生在解旋酶结构域中高度保守的残基处。该患者来自 19 名患有儿童言语失用症（CAS）的先证者，这是一种语言发育障碍，其特征是难以将语音排序为音节、单词和句子。艾辛等人（2019）指出，CHD3 是 FOXP2（605317）的相互作用伙伴（Estruch et al., 2016），FOXP2 是一种公认的基因，可导致不同形式的 CAS（SPCH1; 602081）。表达数据显示，CHD3 在大脑中表达，并且是功能连接基因模块的一部分，这些基因在人类早期大脑发育过程中高度表达。

Snijders Blok 等人对来自 33 个无关家庭的 35 名 SNIBCPS 患者进行了研究（2018）鉴定了 CHD3 基因中 23 种不同的从头杂合突变（参见，例如 602120.0002-602120.0005）。在这些患者中，有一组同卵双胞胎和两个兄弟姐妹，其母亲因突变而呈嵌合体。除了 4 名携带预测功能丧失突变的个体外，所有患者均携带错义突变。有 2 个复发突变影响相同的残基：R985W（602120.0002），在 5 个家庭的 6 名儿童中发现，R985Q，在 2 名不相关的患者中发现。 19 个错义突变中的 17 个发生在蛋白质的 ATP 酶/解旋酶基序内及其周围，该基序是一个功能域，通过其 ATP 酶活性为核小体重塑提供能量。这些患者是通过 GeneMatcher 计划从多个研究和临床中心确定的。这些突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并未发现。 HEK293 细胞中 6 个突变的体外功能表达研究表明，3 个（R1121P；R1172Q，602120.0003；和 N1159K）ATP 水解活性受损，1 个（L915F，602120.0004）活性增加，2 个（R1187P；和 W1158R，602120.0005）没有效果。相比之下，进一步的研究表明，通过限制性酶对核小体 DNA 的可及性来测量，其中 5 个突变扰乱了染色质重塑能力，其中 4 个突变严重损害了这种能力（R1172Q、R1121P、W1158R 和 N1159K），1 个突变（L915F）增加了这种能力;和1（R1187P）没有显着影响。研究结果表明，染色质重塑因子，特别是 CHD3，在人类大脑发育中发挥着重要作用。