耳聋，常染色体显性遗传 75； DFNA75

有证据表明成人发病的常染色体显性耳聋 75（DFNA75） 是由染色体 7q21 上的 TRRAP 基因（603015） 杂合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

▼ 说明

DFNA75 的特点是成年后出现中度至重度、中高频听力损失，并进展至所有频率均受累（Xia 等，2019）。

▼ 临床特征

夏等人（2019） 报告了一个 3 代中国家庭（SH-05） 的 4 名成员患有成人发病的常染色体显性非综合征型中度至重度耳聋。两名患者发病年龄分别为 25 岁和 30 岁。纯音听力测试表明听力损伤最初影响中高频，后来涉及所有频率，这与疾病的进展一致。据报道，第四名家庭成员也受到类似影响。

▼ 遗传

Xia 等人报道的 DFNA75 在该家族中的遗传模式（2019） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Xia 等人在患有 DFNA75 的 3 代中国家庭的 4 名受影响成员中（2019） 鉴定了 TRRAP 基因中的杂合错义变体（R171C; 603015.0006）。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离。 gnomAD 数据库中的 500 名种族匹配对照或东亚血统个体中未发现该变异（Hamosh（2020） 指出，在 gnomAD 中其他人群的 250,870 个等位基因中，有 8 个以杂合状态发现了该变异，其中包括 3 名拉丁裔、4 名非芬兰欧洲人和 1 名南亚人（频率为 3.2 x 10（-5）） 2020 年 2 月 15 日）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。对 66 名散发性听力损失患者的 TRRAP 基因进行直接测序，在 3 名不相关的患者中发现了另外 3 种杂合变异：D394N、Pro509fs 和 E2750D。没有提供这些患者的临床细节，也没有进行后一种变异的功能研究。

▼ 动物模型

斑马鱼的神经丘由毛细胞和支持细胞组成，它们在听力、群体行为、捕食和定向方面发挥着重要作用，斑马鱼的毛细胞在结构上与人类内耳内的毛细胞相似。夏等人（2019） 发现，与对照组相比，吗啉代和靶向敲低斑马鱼的 trrap 基因会导致耳朵发生剂量依赖性变化，包括神经丘数量更小且数量减少、每个神经丘毛细胞更少以及毛发中的静纤毛更少且更薄细胞。与对照组相比，突变斑马鱼的声音惊吓反应降低，声音诱导的快速逃避反射受损，这表明听力受损。 Trarap 还被发现在发育中的小鼠耳蜗中表达，这表明它可能在听力能力的发育中发挥作用。