补充成分 4A 的缺陷； C4AD
C4A缺乏症
C4A 缺陷是由 C4A 基因（120810） 突变引起的。
▼ 临床特征
在对 42,000 名健康日本人进行筛查时，发现 3 人部分缺乏 C4（Torisu 等人，1970 年）。
Vergani 等人在 26 名自儿童时期开始患有自身免疫性慢性活动性肝炎的患者中（1985） 发现 18 人（69%） 的 C4 血清水平较低，5 人（19%） 的血清 C3 水平较低。相关特征表明 C4 合成存在缺陷，其遗传基础通过以下事实表明：20 名患者和 26 名父母的 C4 表型分析显示，分别有 90% 和 81% 的人在 C4A 或 C4B 处具有无效同种异型（120820 ）位点与对照组的 59% 相比。
C4A 纯合子缺乏与系统性红斑狼疮（152700） 和 I 型糖尿病有关； C4B 纯合缺陷与细菌性脑膜炎易感性相关（Winkelstein，1987）。黄等人（1995） 在 14 个多发性 SLE 家族中发现 C4A 缺失与系统性红斑狼疮之间存在密切关联。
洛塔等人（1990） 指出，仅描述了 17 例 C4 完全缺乏的病例。他们描述了一名患有完全肾虚和肾脏疾病的患者，他在 17 岁时首次表现为严重的过敏性紫癜并伴有肾脏受累。六年后，他出现高血压和肾病综合征，需要进行血液透析，然后进行尸体肾移植。经过两年的简单病程后，患者移植肾的原发病复发。
▼ 分子遗传学
奥德等人（1981） 分析了 C4 缺陷先证者亲属的 C4 类型，并提供了证据表明该缺陷是由罕见的双无效单倍型的纯合性引起的。该家族包含 1、2、3 或 4 个表达 C4 基因的人，平均血清 C4 水平大致反映了存在的结构基因的数量。
为了评估 C4 无效表型的分子基础，Partanen 等人（1988） 使用 Southern blotting 技术分析了 23 名系统性红斑狼疮（SLE; 152700） 患者和健康对照者的基因组 DNA。他们证实了早期发现的 C4 缺失表型和 HLA-B8、DR3 抗原的高频率。此外，他们发现，在患者中，大多数 C4A 和 C4B 缺失表型都是由基因缺失造成的。在对照中，只有 C4A 缺失表型主要是基因删除的结果。在所有 SLE 病例中，C4 基因缺失还延伸到紧密连锁的假基因 CYP21A（613815）。总共有 52% 的患者和 26% 的对照者携带 C4/CYP21A 缺失。帕塔宁等人（1989） 通过脉冲场凝胶电泳发现，涉及 C4 和 CYP21 位点的 6p 缺失范围在 30 至 38 kb 之间。由于大多数其他基因簇中的缺失大小更加异质，因此结果向 Partanen 等人提出了建议（1989） C4/CYP21 缺失的产生涉及特定机制。
Welch 等人对一名患有 SLE 且完全缺乏 C4 的 9 岁女孩进行了研究（1990） 发现单亲 6 号二倍体。女孩有 2 个相同的 6 号染色体单倍型，来自父亲，没有来自母亲。
在一项 C4 无效等位基因的分子基础研究中，Braun 等人（1990） 发现了 C4A 基因座缺陷基因和 C4B 基因座基因转换的证据，如 C4A 特异性序列的存在所证明的那样。为了进一步表征这些非表达 C4A 基因的分子基础，Barba 等人（1993） 从侧翼基因组内含子序列中选择了 9 对 PCR 引物，以扩增 C4A 基因缺陷个体的所有 41 个外显子。扩增产物进行单链构象多态性（SSCP）分析以检测可能的突变。直接对表现出 SSCP 模式变化的 PCR 产物进行测序。在 12 名个体中的 10 名中，检测到外显子 29（120810.0001） 中存在 2 bp 插入，导致由于终止密码子的产生而导致不表达。 7 例中该插入与单倍型 HLA-B60-DR6 相关。在另外 2 名没有这种突变的个体中，有 1 名获得了基因转化为 C4B 同种型的证据。他们认为插入是由于直接重复或相同碱基运行介导的滑动错配，因为插入位点CTC的原始序列通过添加CT或TC二核苷酸而改变为CTCTC。由于阅读框发生了移动，导致氨基酸序列发生了完全变化，随后在外显子 30 的开头出现了终止密码子。
博特瓦等人（2012） 对 1,028 个 SLE 病例进行了基因分型，其中包括 501 名来自英国的患者和 537 名来自西班牙的患者，以及 1,179 名对照的总 C4、C4A、C4B 的基因拷贝数（GCN） 以及由此产生的 2 bp 插入 SNP（C4AQ0; 120810.0001）在无效等位基因中。 C4A 中功能丧失的 SNP 与两个人群中的 SLE 均无关。博特瓦等人（2012） 使用多重逻辑回归来确定 C4 CNV 与已知 SNP 和 HLA-DRB1 关联的孤立性。总体而言，研究结果表明，部分 C4 缺乏状态并不是英国和西班牙人群中 SLE 的孤立危险因素。尽管补体 C4 完全纯合缺陷是 SLE 最强的遗传危险因素之一，但部分 C4 缺陷状态并不孤立地诱发该疾病。
▼ 群体遗传学
兰福德等人（1987） 发现澳大利亚达尔文原住民中 C4 缺乏症的发生率异常高：29%，而爱丽斯泉原住民中这一比例为 12%，堪培拉献血者中这一比例为 17%。达尔文原住民的部分 C4B 缺乏症也高于其他人群。
