磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸酯依赖性 RAC 交换剂 2; PREX2

DEP 域包含蛋白 2； DEPDC2

HGNC 批准的基因符号：PREX2

细胞遗传学位置：8q13.2 基因组坐标（GRCh38）：8:67,952,046-68,237,032（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Rosenfeldt 等人通过搜索与 PREX1（606905）相似的序列，然后进行 PCR，（2004）克隆了 2 个 DEPDC2 剪接变体，他们称之为 PREX2a 和 PREX2b。全长 PREX2a 转录物编码具有 N 端 Dbl（MCF2; 311030）同源结构域的蛋白质，后跟血小板-白细胞C 激酶底物（PLEK; 173570）同源结构域、2 个 DEP 结构域、2 个 PDZ 结构域和 C 端肌醇多磷酸盐4-磷酸酶（InsPx4）结构域。 PREX2b 蛋白含有 980 个氨基酸，缺少 PREX2a 的 C 端 InsPx4 结构域。 Northern 印迹分析在骨骼肌、小肠和胎盘中检测到 10 kb PREX2a 转录本，在心脏中检测到 3.5 kb PREX2b 转录本。

唐纳德等人（2004）从人类骨骼肌和大脑 cDNA 文库中克隆了 PREX2。全长 183 kD 蛋白与 PREX1 具有 59% 的同一性。 Northern blot分析检测到PREX2广泛表达，在骨骼肌、心脏和胎盘中表达水平最高。外周血白细胞中未检测到 PREX2。

Donald 等人使用蛋白质印迹分析（2008）发现Prex2在小鼠脑和肺中大量表达，在肝、胸腺和脾中表达较低。在大脑中，小脑表达最高，额叶皮层、纹状体、杏仁核和海马表达较低。原位杂交显示 Prex2 mRNA 高度局限于小脑，在浦肯野细胞（包括树突）中表达。

▼ 基因功能

罗森菲尔德等人（2004）发现人胚胎肾细胞中 PREX2b 的过表达会刺激 RAC（602048）上的 GTP 负载，并在较小程度上刺激 CDC42（116952）上的负载，但不会刺激 RHOA（165390）上的负载。它还刺激血清反应元件（SRE）依赖性转录，并且 RAC 和 SRE 的 PREX2 激活进一步受到显性活性 p110 PI3 激酶 γ 亚基（PIK3CG; 601232）的刺激。罗森菲尔德等人（2004）得出结论，PREX2 可能在 G 蛋白偶联受体调节小 GTP 酶中发挥作用。

Rac 激活后，猪主动脉内皮（PAE）细胞具有膜皱褶和片状伪足。唐纳德等人（2004）表明 PAE 细胞中 PREX2 的表达诱导了这种“激活的 Rac”的产生。 PI3K 信号传导的抑制会减弱这种形态，而 PDGF（参见 PDGFB；190040）刺激则会增强这种形态。 PREX2 介导的 GTP 装载到 RAC 上受到 PI3K 和 G 蛋白 β-1（GNB1; 139380）/γ-2（GNG2; 606981）亚基的协同刺激。磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸与PREX2的直接结合足以刺激PREX2 RAC-鸟嘌呤核苷酸交换因子活性。

法恩等人（2009）将 PREX2a 鉴定为 PTEN（601728）相互作用蛋白。 PREX2a mRNA 在人类癌细胞中更为丰富，并且在野生型 PTEN 的肿瘤中显着增加，野生型 PTEN 表达 PIK3CA（171834）的激活突变体，编码磷酸肌醇 3-激酶亚基 α（PI3K-α）的 p110 亚基。 PREX2a 抑制 PTEN 脂质磷酸酶活性并仅在 PTEN 存在时刺激 PI3K 通路。 PREX2a 刺激细胞生长，并与 PIK3CA 突变体配合，促进不依赖生长因子的增殖和转化。 PREX2a 的消耗减少了磷酸化 AKT 的数量以及具有完整 PTEN 的人类细胞系的生长。因此，Fine 等人（2009）得出结论，PREX2a 是 PI3K 通路的一个组成部分，可以拮抗癌细胞中的 PTEN。

▼ 基因结构

罗森菲尔德等人（2004）确定 DEPDC2 基因包含 32 个外显子，跨度约为 265 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Rosenfeldt 等人（2004）将 DEPDC2 基因定位到染色体 8q13.1。唐纳德等人（2004）将 DEPDC2 基因定位到染色体 8q13.2。

▼ 分子遗传学

伯杰等人（2012）对 25 种转移性黑色素瘤的基因组进行了测序并匹配了种系 DNA。观察到了广泛的点突变率：原发于非紫外线暴露的四肢无毛皮肤的黑色素瘤中最低（每 Mb 基因组 3 和 14 个），中间是源自躯干有毛皮肤的黑色素瘤（ 5 至 55 个/Mb），并且在有长期阳光照射史的患者中最高（111 个/Mb）。全基因组序列数据分析发现，PREX2（乳腺癌中的一种 PTEN 相互作用蛋白和 PTEN 负调节因子）是一个显着突变的基因，在 107 例人类黑色素瘤的孤立扩展队列中突变频率约为 14%。 PREX2突变具有生物学相关性，因为突变体PREX2的异位表达加速了体内永生化人类黑素细胞的肿瘤形成。

▼ 动物模型

唐纳德等人（2008）发现 10 日龄 Prex2 -/- 小鼠的浦肯野细胞树突相对较薄，但在其他方面表现正常。然而，在成年 Prex2 -/- 小鼠中，浦肯野树突干变得干瘪且无序。 Prex2 -/- 小鼠表现出轻微的运动协调缺陷，这种缺陷随着年龄的增长而逐渐恶化，并且雌性比雄性更为明显。 Prex1/Prex2双敲除小鼠以预期的孟德尔频率获得，但它们存在共济失调，基本运动活动减少，姿势和步态异常，运动协调能力受损，即使在年轻时也是如此。唐纳德等人（2008）得出结论，PREX1 和 PREX2 是浦肯野细胞形态和小脑功能的调节因子。