WW 包含转录调控子 1； WWTR1

具有 PDZ 结合基序的转录共激活子；TAZ

HGNC 批准的基因符号：WWTR1

细胞遗传学位置：3q25.1 基因组坐标（GRCh38）：3:149,517,235-149,724,788（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Kanai 等人通过筛选 14-3-3（参见 605066）结合蛋白，然后筛选 5-prime RACE（2000）从 HeLa cDNA 表达文库中克隆了 TAZ（WWTR1）。推导的蛋白质含有400个氨基酸，在HeLa细胞中的表观分子量为45 kD。它的 N 末端有一个假定的 14-3-3 蛋白结合基序、一个中心 WW 结构域，在其 C 末端有一个假定的 2 链卷曲螺旋和一个 PDZ 结合基序。 WWTR1 与小鼠 Taz 蛋白具有 91% 的序列同一性，与 YAP（606608）具有 45% 的序列同一性。 Northern 印迹分析显示 6 kb 转录物在肾脏中表达最高，其次是心脏、胎盘和肺。除胸腺和外周血白细胞外，在所有测试的组织中均检测到表达。对小鼠组织的 Northern 印迹分析显示，5.5 kb 转录物在肾脏、肺、肝脏和心脏中表达水平最高；在睾丸中检测到 2.2 kb 的转录本。蛋白质印迹分析显示 Taz 在几种上皮细胞和成纤维细胞系中表达，但在 Jurkat T 细胞中不表达。

崔等人（2003）克隆小鼠 Taz。推导的 395 个氨基酸蛋白具有 N 端 14-3-3 蛋白结合位点，随后是 WW 结构域、转录激活结构域和 C 端 PDZ 结合基序。对 7 日龄幼鼠的 RT-PCR 分析显示，Taz 在所有检查组织中都有表达，其中在颅盖和皮肤中表达最高。转染的 NIH3T3 细胞的免疫组织化学分析显示 Taz 在整个细胞中表达，其中核周区域浓度最高。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Kanai 等人（2000）将 TAZ（WWTR1）基因对应到染色体 3q24。

▼ 基因功能

卡奈等人（2000）描述了小鼠 Taz。他们发现 Taz 与大鼠 14-3-3 的相互作用需要 Taz 在特定丝氨酸残基上磷酸化。磷酸化通过与 14-3-3 相互作用诱导核输出，从而减少 Taz 转录共激活。 C 端 PDZ 结合结构域将 Taz 定位于离散的核灶，并且是 Taz 刺激的基因转录所必需的。 PDZ 结合域还介导 Taz 与 Nherf2 的相互作用（606553）。

Cui 等人通过对 17 天胚胎小鼠 cDNA 文库进行酵母 2 杂交分析（2003）发现 Taz 与 Runx2（600211）相互作用。 Taz 与 Runx2 的共表达导致两种蛋白的核定位，并增强 Runx2 介导的骨钙素（BGLAP; 112260）报告基因的激活。删除 Taz 中的任何结构域都会降低其共转录活性，而删除转录激活结构域和 PDZ 结合结构域会产生显性失活蛋白，从而抑制 Runx2 介导的报告基因表达。

间充质干细胞是一种多能细胞类型，可以分化成几种不同的谱系。两个关键转录因子 RUNX2 和过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARG；601487）分别驱动间充质干细胞分化为成骨细胞或脂肪细胞。洪等人（2005）发现 TAZ（一种 14-3-3 结合蛋白）可共同激活 RUNX2 依赖性基因转录，同时抑制 PPARG 依赖性基因转录。 Hong 等人通过调节模型细胞系、小鼠胚胎成纤维细胞、培养物和斑马鱼体内的原代间充质干细胞中的 Taz 表达（2005）观察到成骨潜力与成脂潜力的变化。洪等人（2005）得出结论，TAZ 充当调节间充质干细胞分化的分子变阻器。

村上等人（2005）发现 TAZ 是一种有效的 TBX5（601620）反式激活剂。 TAZ 与 TBX5 相关，并通过与组蛋白乙酰转移酶 p300（EP300; 602700）和 PCAF（602303）相互作用来刺激 TBX5 依赖性启动子。具有 Holt-Oram 综合征（HOS; 142900）相关截断突变的 TBX5 不能被 TAZ 刺激，但具有 HOS 相关点突变的 TBX5 对 TAZ 的反应能力未受影响。

康等人（2009）鉴定小鼠 Wwtr1 是 Glis3（610192）反式激活活性的关键共激活因子。免疫共沉淀、哺乳动物 2 杂交和蛋白质 Pull-down 测定表明 2 种蛋白质直接相互作用。 Wwtr1 的 WW 结构域识别 P/LPxY 基序，Kang 等人（2009）在 Glis3 蛋白中鉴定出 4 个假定的 P/LPxY 基序。缺失和突变分析表明，只有 Glis3 的 C 端基序（PPHY）具有功能，并且完整的 PPHY 基序是 Glis3 转录激活所必需的。 Glis3 和 Wwtr1 之间的相互作用导致 Wwtr1 从细胞质重新分布到共转染的 COS-1 细胞的细胞核。

杜邦等人（2011）报道了 YAP 和 TAZ 被鉴定为细胞外基质（ECM）刚性和细胞形状施加的机械信号的核中继。这种调节需要 Rho GTPase 活性和肌动球蛋白细胞骨架的张力，但孤立于 Hippo/LATS 级联。至关重要的是，YAP/TAZ 在功能上是 ECM 硬度诱导的间充质干细胞分化和受细胞几何形状调节的内皮细胞存活所必需的；相反，激活的 YAP 的表达会推翻决定细胞行为的物理限制。杜邦等人（2011）的结论是，他们的研究结果确定 YAP/TAZ 是细胞微环境指示的机械信号的传感器和介体。

Habbig 等人使用小鼠和人类构建体（2012）发现 NPHP9（NEK8; 609799）与 14-3-3 竞争与 TAZ 蛋白的结合，并抑制 TAZ 在 ser89 上的 14-3-3 依赖性磷酸化。 14-3-3 与 TAZ 的相互作用有利于 TAZ 在细胞质中的保留，而 NPHP9 结合增强了 TAZ 的核递送并增强了 TAZ 活性。激酶死亡的 NPHP9 突变体也增强了 TAZ 活性。 NPHP9 的敲除降低了 2 种人类乳腺癌细胞系中 TAZ 依赖性细胞增殖。 NPHP4（607215）增强核 NPHP9 积累，从而促进 TAZ-NPHP9 相互作用。

王等人（2016）表明内皮 YAP（606608）/TAZ 活性受不同血流模式的调节，YAP/TAZ 抑制可抑制炎症并延缓动脉粥样硬化形成。动脉粥样硬化易受干扰的血流增加，而动脉粥样硬化保护性单向剪切应力抑制 YAP/TAZ 活性。单向剪切应力激活整合素 β-3（ITGB3; 173470）并促进整合素/G-α-13（GNA13; 604406）相互作用，导致 RhoA（165390）抑制以及 YAP 磷酸化和抑制。 YAP/TAZ 抑制抑制 JNK（601158）信号传导并下调促炎基因表达，从而减少单核细胞附着和浸润。体内内皮特异性 YAP 过表达加剧，而 CRISPR/Cas9 介导的 Yap 敲低内皮细胞则延迟了 ApoE 缺失小鼠中斑块的形成。王等人（2016）还表明，几种抗动脉粥样硬化药物，例如他汀类药物，可抑制 YAP/TAZ 反式激活。另一方面，辛伐他汀未能抑制内皮细胞中组成型活性 YAP/TAZ 诱导的促炎基因表达，表明 YAP/TAZ 抑制可能有助于辛伐他汀的抗炎作用。此外，通过口服氯化锰（MnCl2）激活整合素可减少斑块形成。

Chang 等人在几种细胞环境中结合使用功能获得和功能丧失的方法（2018）表明，YAP（606608）和 TAZ 对于诱导 SWI/SNF 复合物失活的影响是必要的，例如细胞增殖、干细胞样特性的获得和肝脏肿瘤发生。张等人（2018）发现YAP/TAZ与SWI/SNF形成复合物；这种相互作用由 ARID1A（603024）介导，并且可以替代 YAP/TAZ 与 DNA 结合平台 TEAD 的关联。细胞力转导调节 ARID1A-SWI/SNF 和 YAP/TAZ 之间的关联。 ARID1A-SWI/SNF 和 YAP/TAZ 的抑制性相互作用在机械信号传导较低的细胞中占主导地位，其中 ARID1A 的缺失可以挽救 YAP/TAZ 和 TEAD 之间的关联。在高机械应力下，核 F-肌节蛋白与 ARID1A-SWI/SNF 结合，从而阻止 ARID1A-SWI/SNF-YAP/TAZ 复合物的形成，有利于 TEAD 和 YAP/TAZ 之间的关联。张等人（2018）提出，必须满足双重要求才能完全实现 YAP/TAZ 反应：促进 YAP/TAZ 的核积累，例如通过 Hippo 信号传导的丧失，以及抑制 ARID1A-SWI/SNF，这可能会发生要么是通过基因失活，要么是由于细胞力学的增强。张等人（2018）的结论是，他们的研究提供了一个分子框架，在该框架中，组织水平出现的机械信号与遗传损伤一起激活 YAP/TAZ，从而诱导细胞可塑性和肿瘤发生。

▼ 命名法

尽管文献中使用符号 TAZ 表示本文中讨论的基因，但根据 HUGO 命名委员会，TAZ 是 tafazzin（300394）的官方符号。

▼ 动物模型

通过研究小鼠模型，Moya 等人（2019）表明 Yap 和 Taz 发挥了肿瘤抑制功能。肝脏肿瘤周围的正常肝细胞表现出 Yap 和 Taz 的激活，而这些肿瘤周围肝细胞中 Yap 和 Taz 的缺失加速了肿瘤的生长。相反，瘤周肝细胞中 Yap 的实验性过度激活引发了原发性肝肿瘤和黑色素瘤来源的肝转移的消退。在野生型肝脏中生长的肿瘤细胞需要 Yap 和 Taz 才能生存，而那些被 Yap 和 Taz 缺陷的肝细胞包围的肿瘤细胞则不依赖于 Yap 和 Taz。研究结果表明，肿瘤细胞的存活取决于肿瘤细胞及其周围组织中YAP和TAZ的相对活性，这表明YAP和TAZ通过细胞竞争机制发挥作用来消灭肿瘤细胞。