氯离子通道，肾，B； CLCNKB

CLCKB

HGNC 批准的基因符号：CLCNKB

细胞遗传学位置：1p36.13 基因组坐标（GRCh38）：1:16,043,782-16,057,326（来自 NCBI）

▼ 说明

CLCNKA 和 CLCNKB 通道是 ClC 家族的成员，该家族包含至少 9 个哺乳动物氯离子通道。据信每个都有 12 个跨膜结构域和细胞内 N 和 C 末端。鱼雷系列的原型由电压和氯化物门控（Jentsch 和 Gunther，1997）。

▼ 克隆与表达

基弗勒等人（1994）克隆了在哺乳动物肾脏中发现的 2 个密切相关的氯离子通道的大鼠和人类同源物，他们将其称为 ClCK1 和 ClCK2。在大鼠中，ClCK1 和 ClCK2 似乎沿着肾单位从亨利袢的细升肢开始表达。这 2 个基因的人类同源物 CLCNKA（602024）和 CLCNKB 编码 687 个氨基酸的蛋白质（Saito-Ohara 等人，1996）。

▼ 基因结构

西蒙等人（1997）证明 CLCNKA 和 CLCNKB 基因的内含子-外显子组织是相同的，每个通道由 19 个外显子编码。总体而言，这些基因的外显子 DNA 序列一致性为 94%。这 2 个基因由同一条 DNA 链转录，其中 CLCNKA 为 CLCNKB 的 5-prime。这 2 个基因由 11 kb 的基因组 DNA 分隔。

▼ 测绘

斋藤大原等人（1996）将 CLCNKA 和 CLCNKB 基因定位到染色体 1p36。

Simon 等人将 CLCNKA 和 CLCNKB 视为经典 Bartter 综合征（BARTS3; 607364）家族的候选基因（1997）分离了编码这些基因的 PAC 和粘粒基因组克隆。他们发现这两个基因都存在于所有 6 个 PAC 克隆中，表明它们彼此紧密相连，正如之前使用 CLCK cDNA 进行原位杂交所表明的那样（Saito-Ohara 等，1996）。 Simon 等人利用 CLCNKA 基因外显子 13 中的标记多态性（1997）表明，在 CEPH 亲属中，该基因与 1 号染色体连锁；使用 D1S436 在重组分数为 0.0 时获得了 15.8 的多点 Lod 分数。

▼ 基因功能

埃斯特维兹等人（2001）证明 barttin（BSND; 606412）作为 CLCNKA 和 CLCNKB 氯离子通道的重要 β 亚基，与肾小管和内耳分泌钾上皮的基底外侧膜共定位。 CLCNKB 或 barttin 中的致病突变会损害通过异聚通道的电流。通过突变 barttin 上的脯氨酸-酪氨酸（PY）基序可以进一步刺激电流。埃斯特维兹等人（2001）得出的结论是，他们的工作描述了第一个已知的 CLC 氯离子通道 β 亚基，并揭示了由氯离子通道和 barttin 形成的异聚体对于肾盐重吸收和内耳钾再循环至关重要。

▼ 分子遗传学

巴特综合症 3 型

Simon 等人在 10 个患有经典 Bartter 综合征 3 型（BARTS3; 607364）的亲属中进行了研究（1997）发现 CLCNKB 基因纯合缺失。两个亲属表现出部分 CLCNKB 的纯合缺失。 CLCNKA 和 CLCNKB 的紧密连接和拓扑结构提出了这些基因或同源侧翼序列块之间不等交换作为 CLCNKB 序列删除机制的问题。西蒙等人（1997）发现 CLCNKA 和 CLCNKB 序列的相互丢失与这种机制一致。他们还证明了 7 个改变 CLCNKB 基因并与疾病共分离的突变（例如 602023.0001）。 4个亲属中，受影响者为已发现的突变纯合子，2个指示病例为复合杂合子，1个亲属中发现单一突变。

杰克等人（2000）描述了 3 名不相关的患者，其表现出 Gitelman 综合征的典型实验室检查结果（263800）。这 3 名患者的突变分析显示 SLC12A3（600968）基因没有异常。相反，所有患者均被发现携带先前描述的 CLCNKB 基因突变：2 名患者为基因完全缺失（602023.0006）的纯合子，1 名患者为内含子 7 剪接受体位点（602023.0007）处 A-G 取代的纯合子（Konrad 等人）等，2000）。进一步的临床研究显示巴特综合征的特征比吉特尔曼综合征更典型。杰克等人（2000）表明表型重叠可能表明顶端噻嗪类敏感的氯化钠协同转运蛋白（SLC12A3）和基底外侧氯离子通道（CLCNKB）在远曲小管中盐重吸收方面的生理合作。

舒曼等人（2001）研究了 5 名患有 Bartter 综合症的非裔美国儿童。就像西蒙等人报道的非裔美国儿童一样（1997），这些儿童表现出 CLCNKB 基因的纯合缺失（602023.0006）。他们的低钾血症得到部分纠正，促钙活性正常，尽管治疗但生长仍不理想，肾脏超声检查异常，但没有肾钙质沉着症。

福山等人（2004）报道了 2 名日本患者，他们患有临床诊断的经典 Bartter 综合征，但患有低钙尿症。低钙尿症被认为是 Na-Cl 协同转运蛋白功能障碍的病理学表现。他们鉴定了 CLCNKB 基因中的突变，包括提前终止突变（602023.0009）和剪接位点突变（602023.0010）。作者得出结论，一些 CLCNKB 突变可能影响肾小管细胞的钙处理。

巴特综合症 4B 型

Schlingmann 等人在一名患有肾性盐消耗和感音神经性耳聋（BARTS4B; 613090）且 BSND 基因（606412）没有突变的儿童中进行了研究（2004）鉴定了 CLCNKB 基因的纯合缺失（602023.0008）和 CLCNKA 基因中的纯合 trp80-to-cys 突变（W80C; 602024.0001）。由于 CLCNKA 和 CLCNKB 基因的这种联合损伤导致了一种模仿新生儿巴特综合征形式的表型，并伴有由 BSND 基因突变引起的感音神经性耳聋（BARTS4A; 602522），Schlingmann 等人（2004）得出的结论是，这个双基因遗传病例支持了 CLCNK 型通道受 barttin 调节的观点，并为同时患有严重肾盐消耗和耳聋的患者的遗传异质性提供了强有力的证据。

野津等人（2008）报道了一名 2 岁的日本女孩，她患有严重的 Bartter 综合征并伴有感音神经性耳聋，她的父母非近亲结婚。遗传分析显示，父系等位基因上的 CLCNKA（602024.0002）和 CLCNKB（602023.0011）基因存在 2 个杂合突变，母系等位基因上的 CLCNKA 和 CLCNKB 基因部分存在 12 kb 缺失。父母均未受到临床影响。研究结果表明该患者存在明显的双基因遗传，并证实 CLCNKA 和 CLCNKB 基因的所有 4 个等位基因功能丧失可导致 4B 型 Bartter 综合征。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 巴特综合症，3 型
CLCNKB、PRO124LEU

在两个明显无关的土耳其亲属中，西蒙等人（1997）发现患有经典 Bartter 综合征（BARTS3; 607364）的儿童对于相同的突变是纯合的，即 CLCNKB 基因的密码子 124 处用亮氨酸取代脯氨酸。该脯氨酸残基在 CLC 家族的所有哺乳动物成员中都是保守的。

.0002 巴特综合症，3 型
CLCNKB、ALA204THR

在 2 个西班牙亲属中，西蒙等人（1997）发现患有经典 Bartter 综合征（BARTS3; 607364）的个体在 CLCNKB 基因第五个跨膜结构域中的密码子 204 处用苏氨酸替换丙氨酸是纯合的。所有 CLC 通道成员，包括酵母的 CLC 相关通道，在高度保守的疏水片段（氨基酸 AAAA 或 AGAA）内的该位置上都有丙氨酸或甘氨酸。

.0003 巴特综合症，3 型
CLCNKB、ARG438CYS

Simon 等人鉴定出 CLCNKB 基因中的错义突变之一（1997）在经典 Bartter 综合征（BARTS3; 607364）患者中，arg438 变为 cys（R438C），其中 R438 在 CLC 家族的所有成员中都是保守的。

.0004 巴特综合症，3 型
CLCNKB、ALA349ASP

Simon 等人发现的错义突变之一（1997）在经典 Bartter 综合征（BARTS3; 607364）患者的 CLCNKB 基因中，ala349 被替换为 asp（A349D），这在预测的通道的第八跨膜结构域中引入了带电残基。

.0005 巴特综合症，3 型
CLCNKB、TYR432HIS

Simon 等人发现的突变之一（1997）在经典 Bartter 综合征（BARTS3; 607364）患者的 CLCNKB 基因中进行了 tyr432-to-his（Y432H）取代。

.0006 巴特综合症，3 型
CLCNKB、DEL

在 3 名近亲父母的后代患者中，Jeck 等人的生化检查结果与 Gitelman 综合征（263800）的诊断一致（2000）检测到了 Konrad 等人先前描述的 2 个突变（2000）：2 名患者存在 CLCNKB 基因的纯合缺失，而第 3 名患者则存在内含子 7（602023.0007）共有受体位点鸟嘌呤与腺嘌呤的纯合交换。回顾病史发现，该病在出生后第一年内就已发病。临床表现包括脱水、虚弱和生长迟缓，与 Gitelman 综合征相比，更提示经典 Bartter 综合征（BARTS3; 607364）。低镁血症和低钙尿症的共存从一开始就不存在。在随后的随访中，两个参数均下降至正常范围以下是一致的发现，反映了从经典 Bartter 综合征到 Gitelman 综合征表型的转变。杰克等人（2000）表明表型重叠可能表明顶端噻嗪类敏感的氯化钠协同转运蛋白和基底外侧氯离子通道在远曲小管中进行盐重吸收的生理学合作。

.0007 巴特综合症，3 型
CLCNKB、IVS7AS、A-G、-2

Jeck 等人讨论了 CLCNKB 基因中的剪接位点突变（IVS7-2A-G），该突变在经典 Bartter 综合征患者的复合杂合状态下发现（2000），参见 602023.0006。

.0008 巴特综合症，4B 型，伴感觉神经性耳聋
CLCNKB、DEL

Schlingmann 等人在一名患有肾性盐消耗和耳聋的儿童（BARTS4B; 613090）中，BSND 基因（606412）没有突变（2004）鉴定了 CLCNKB 基因的纯合缺失和 CLCNKA 基因中的纯合 cys80 至 trp（C80W）突变（C80W; 602024.0001）。患者为近亲早产，妊娠最后 6 周因严重羊水过多而导致妊娠复杂化。

.0009 巴特综合症，3 型，伴低钙尿症
CLCNKB、TRP610TER

Fukuyama 等人在 2 名被诊断患有经典 Bartter 综合征（BARTS3; 607364）但出现低钙尿症的日本患者中（2004）在 CLCNKB 基因外显子 16 的核苷酸 1830 处发现 G 到 A 的转变，导致过早终止（trp610 到 ter；W610X）。

.0010 巴特综合症，3 型，伴低钙尿症
CLCNKB、IVS2AS、G-C、-1

Fukuyama 等人在一名被诊断患有经典 Bartter 综合征（BARTS3; 607364）但出现低钙尿症的日本患者中（2004）鉴定了 CLCNKB 基因中 2 个突变的复合杂合性。一种是内含子 2 的 3-prime 剪接位点处的 G-C 颠换；另一个是提前终止突变（W610X；602023.0009）。

.0011 巴特综合症，4B 型，伴感觉神经性耳聋
CLCNKB、IVS17DS、G-A、+1

Nozu 等人对一名患有严重 Bartter 综合征并伴有感音神经性耳聋（BARTS4B; 613090）的 2 岁日本女孩进行了研究（2008）鉴定了 CLCNKB 基因内含子 7 中的杂合 G 到 A 转变，导致剪接位点突变，以及 CLCNKA 基因（Q260X; 602024.0002）中的杂合突变，两者均遗传自父亲。母体等位基因有 12 kb 缺失，包括 CLCNKA 和 CLCNKB 的部分。父母均未受到临床影响。研究结果表明该患者存在明显的双基因遗传，并证实 CLCNKA 和 CLCNKB 基因的所有 4 个等位基因功能丧失可导致 4B 型 Bartter 综合征。