大脑异常、神经变性和骨质硬化症; BANDDOS

有证据表明大脑异常、神经变性和骨硬化症（BANDDOS）是由染色体 5q32 上的 CSF1R 基因（164770）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

脑异常、神经变性和骨硬化症（BANDDOS）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是脑异常、进行性神经功能恶化和类似于骨硬化症（DOS）的硬化性骨发育不良。发病年龄差异很大：一些患者可能在婴儿期出现脑积水、整体发育迟缓和肌张力低下，而另一些患者可能在正常发育后的十几岁或二十岁出头时出现症状。神经系统特征包括先前运动和语言技能丧失、认知障碍、痉挛和局灶性癫痫发作。脑成像显示脑室周围白质异常和钙化、大脑延髓池或 Dandy-Walker 畸形，有时还有胼胝体发育不全（Guo 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

郭等人（2019）报道了来自 3 个不相关家庭的 6 名患者，其 BANDDOS 表现各不相同。第一个受影响的患者是一名 4 岁巴西男孩，患有先天性脑积水、肌张力低下、局灶性癫痫发作和整体发育迟缓。他在 20 个月大时才迈出了第一步，但在 4.5 岁时就开始退化，无法在没有支撑的情况下坐下。脑成像显示 Dandy-Walker 畸形、脑室周围钙化、胼胝体发育不全以及脑室周围白质信号异常。畸形特征包括长睫毛、内眦赘皮、球鼻、发育不良的耳朵、狭窄的钟形胸部、鸡胸、关节受限和驼背。他的视力也很差，伴有视神经萎缩和颅骨视神经管狭窄继发的眼球震颤。第二名患者是一名 37 岁的日本女性，她在童年时被诊断出患有石骨症，但显然直到大学毕业后二十多岁时才表现出主要特征。她出现了与视神经管狭窄和 1 型 Chiari 畸形相关的视力下降、进行性说话困难、严重行走障碍和轻度认知障碍。她患有严重的发声功能低下和全身痉挛性强直。第三个家庭是高度血缘关系的迦勒底家庭，其中有 5 名患者受到影响，但只有 2 人（一名 14 岁男孩和一名 23 岁女性）被详细描述。男孩从婴儿期就出现了症状，包括脑积水、肌张力低下、局灶性癫痫、发育迟缓和智力发育受损（智商为 50），而女性的认知功能受损程度稍轻（智商为 73）。两名患者均表现出进行性认知衰退、发声恶化、僵硬和痉挛并伴有反射亢进。脑成像显示脑室扩张、多发点状或脑室周围钙化、白质异常和大的小脑囊肿。该家族的其他受影响成员也有类似的疾病，但其症状有所不同，其特征是快速进行性脑病，伴有智力下降、锥体、锥体外系和小脑特征、共济失调、构音障碍、癫痫发作和精神症状，最终导致痉挛性截瘫、沉默症和持续植物人状态。症状出现的年龄各不相同。 3 名患者能够进入特殊教育学校，2 名患者的行走和语言里程碑延迟，1 名患者完成大学学业，另一名患者在症状出现前完成了一年的大学学业。 3个家系的所有患者的骨骼检查均显示颅面骨和颅骨弥漫性骨硬化，以及长骨扁平椎和异常，包括模型欠缺、干骺端增宽、骨干收缩和硬化。两名患者还出现视神经管狭窄以及骨盆和椎骨硬化。放射学检查结果与 DOS 一致。

奥斯特霍夫等人（2019）报道了 2 名不相关的患者，其 BANDDOS 表型表达高度可变。第一位患者的父母是阿拉斯加原住民近亲，出生时就出现多种先天性脑部异常，首次在产前超声检查中检测到，且与甲胎蛋白升高相关（104150）。他患有大头畸形（+5 SD）和畸形特征，包括颅骨不对称、中面部扁平、鼻梁凹陷和顶骨骨突出。骨骼检查显示骨骼致密，干骺端不规则。他还患有听力丧失、呼吸困难、喂养困难、顽固性癫痫发作和持续性低钙血症。他在 10 个月大时死于菌血症。死后大脑检查显示 Dandy-Walker 畸形、没有明确交错的小锥体束、小脑、浦肯野细胞缺失以及胼胝体完全缺失。其他异常包括脑室周围和脑干钙化、脑室周围异位、白质异常、海马畸形和小脑延髓池扩大。存在皮质下轴突球体和反应性星形胶质细胞，以及与 CUX1（116896）免疫染色减少相关的小胶质细胞严重缺乏。患者的父母或祖父母均未报告有神经系统症状，但年龄均在 40 岁以下。第二名患者是一名 24 岁男性，父母是阿拉伯近亲所生，在正常发育 12 岁时出现难治性癫痫发作和严重的发育退化。 24 岁时，他不再能够行走、说话、阅读或进食，并且出现痉挛并伴有反射亢进。脑成像显示脑室扩大、胼胝体发育不全、脑室周围钙化、脑白质营养不良、小脑蚓部萎缩和巨大小脑延髓池。他没有骨硬化症或低钙血症。他有 1 个同样受到影响的兄弟，于 21 岁时去世；父母没有受到影响。奥斯特霍夫等人（2019）指出，Monies 等人（2017）报道了 2 名近亲阿拉伯父母所生的同胞，其围产期致死表型包括骨硬化、低钙血症和严重脑部异常，包括胼胝体发育不全、脑室扩大、脑室周围钙化和小脑发育不全。尽管无法获得这些受影响同胞的 DNA，但在每个未受影响的父母和未受影响的同胞中发现 CSF1R 基因中的潜在致病性无义变异（Y540X）以杂合状态存在。

▼ 遗传

郭等人报道的 BANDDOS 在家庭中的遗传模式（2019）和奥斯特霍夫等人（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 3 个无关家庭的 6 名 BANDDOS 患者中，Guo 等人（2019）鉴定了 CSF1R 基因（164770.0010-164770.0014）中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。鉴定出五种不同的突变，包括复合杂合性中的无义和错义变体（参见164770.0010）、复合杂合性中的框内缺失和深层内含子突变（参见164770.0012）以及纯合性中的深层内含子突变（164770.0014）。对其中 3 个变体的体外功能表达研究表明，它们与 JNK（MAPK8；601158）磷酸化降低相关，这与 CSF1R 功能受损一致。作者指出，这些患者的骨骼表型不像 Csf1r 缺失小鼠中观察到的那么严重，这表明一些突变可能导致低等位基因。然而，总体研究结果表明，导致 CSF1R 减少的双等位基因突变会产生骨骼表型，因为导致 HDLS（221820）的杂合突变不会导致骨骼异常。此外，郭等人（2019）指出，他们研究中的杂合父母携带者没有表现，这表明 HDLS 突变可能通过显性失活效应发挥作用。

Oosterhof 等人在 2 名无关的 BANDDOS 患者中进行了研究（2019）发现了 CSF1R 基因的纯合突变：在 10 个月大时死亡的受影响更严重的患者携带剪接位点突变（164770.0015），可能导致功能丧失，而另一位表型较轻的患者没有剪接位点突变（164770.0015）。明显的骨骼异常携带错义突变（H643Q；164770.0016），这可能导致低效效应。通过外显子组测序发现的突变在两个家族中都与疾病分离。携带者父母均未受到影响。

▼ 动物模型

戴等人（2004）发现 Csf1r 缺失小鼠经常发生自发性骨折，骨强度下降，这与骨骺软骨细胞区域扩大、皮质形成不良、胶原纤维紊乱以及基质结构严重紊乱有关。由于 Csf1r 在破骨细胞中表达，研究结果表明突变小鼠在板层骨形成过程中缺乏破骨细胞介导的成骨细胞调节。

埃尔布利希等人（2011）发现 Csf1r 缺失的小鼠存在出生后大脑发育异常，包括脑室扩大、脑室周围变化、脑实质体积减少、大脑皮层变薄和脑积水倾向。这些变化与大脑中小胶质细胞数量的严重减少有关。突变小鼠也早死。

奥斯特霍夫等人（2019）发现斑马鱼中 csf1r 同源物的敲低会导致大脑中小胶质细胞的缺乏。与对照组相比，突变动物的椎弓更小，作者认为这可能再现了骨硬化症。这些异常与 cux1（116896）（神经元中存在的转录因子）的下调有关。

▼ 历史

埃尔吉奥卢等人（2002）详细描述了 3 名骨硬化症患者的放射学检查结果，其中 2 名患者是同胞。一名患者在婴儿期就出现失明，脑部 CT 扫描显示骨骼厚而致密，视神经孔明显狭窄。她后来表现出严重的精神运动发育迟缓和语言发育丧失。 14岁时的X光片显示颅底硬化、牙列异常、胸部骨质硬化、颈椎畸形和其他椎体异常。上下肢长骨的干骨明显扩张，且有不规则的硬化。患者的弟弟在婴儿期就因视神经受压而失明，X线检查显示弥漫性全身性硬化，肱骨近端干骺端不规则，颈阔椎畸形。他在 10 个月大时因骨髓移植并发症去世。第三名患者因发育迟缓而失明。 6 个月大时的放射学评估显示硬化，伴有细长的肋骨、颈椎畸形和股骨干骺端张开。一岁时，颅底出现硬化，肋骨出现明显的骨异常。埃尔吉奥卢等人（2002）讨论了骨硬化症与儿童骨硬化症的区别（参见 OPTB1, 259700）。