脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 15； SCAR15

萨利赫共济失调

有证据表明常染色体隐性脊髓小脑共济失调 15（SCAR15） 是由染色体 3q29 上的 KIAA0226 基因（RUBCN; 613516） 的纯合突变引起。

▼ 说明

常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 15（SCAR15） 的特点是早发性共济失调、认知障碍、构音障碍和发育迟缓。不同的特征包括癫痫发作、眼球震颤和反射异常（Seidahmed et al., 2020）。

▼ 临床特征

阿苏姆等人（2010） 报道了沙特阿拉伯的一个近亲家庭，其中 3 个姐妹在儿童早期就出现了小脑性共济失调。所有患者都表现出运动发育迟缓和行走迟缓。两姐妹患有更严重的这种疾病，自从学会走路以来，就出现了明显的步态不稳，而第三个姐妹则在 7 岁左右出现了步态不稳。其他特征包括构音障碍、上肢受累、眼球运动异常和反射减退。两名患者下肢反射增强。 7 个月大时，受影响较严重的 2 个姐妹患上了癫痫，治疗有效，从 3 岁起，任何一个女孩都没有复发；两人随后均表现出中度智力障碍。 3 名年龄分别为 16、9 和 8 岁的女孩的脑部 MRI 正常，但 1 名 18 岁时的患者显示轻度小脑萎缩和突出的小脑，表明该疾病正在进展。在 16 至 25 岁时，他们在没有帮助的情况下行走有限，但无法跑步。

塞达迈德等人（2020） 报道了沙特近亲父母所生的 2 名兄弟患有 SCAR15。 Maddirevula 等人之前曾报道过同胞（18DG0163）（2019）。这位6.5岁的先证者出生于第33周。妊娠，1岁时坐。他和17岁的弟弟走路迟缓，走路总是步态不稳。他们还出现言语迟缓，这是构音障碍。弟弟的认知能力轻度受损，而他正在接受特殊教育的弟弟的认知能力则处于边缘状态。弟弟上肢或下肢均无共济失调迹象。哥哥的下肢深部腱反射增强。他有轻度上肢、下肢和双人行走步态共济失调。大脑听觉诱发反应测试显示双侧听力阈值增加。 16 岁时的 MRI 显示有轻微的上蚓部萎缩。

▼ 遗传

Assoum 等人报道了脊髓小脑共济失调在家庭中的遗传模式（2010）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Assoum 等人有 3 个姐妹，由近亲沙特阿拉伯父母所生，患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调（2010） 鉴定了 KIAA0226 基因中的纯合突变（c.2624delC; 613516.0001）。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与该家族中的疾病分离。该突变导致高度保守的 DAG 结合样基序丢失。杂合子携带者不受影响。在另外 172 个非弗里德赖希（FRDA; 229300） 共济失调家族中未发现 KIAA0226 基因突变。阿苏姆等人（2013） 发现在 COS-1 和 HeLa 细胞中转染突变型 KIAA0226 会导致突变蛋白从晚期内体和溶酶体错误定位到弥漫性胞质分布。研究结果表明，该突变导致适当蛋白质功能的丧失，并且该疾病可能与内溶酶体机制的缺陷有关。

Seidahmed 等人有 2 个兄弟，均为沙特表亲所生，患有 SCAR15（2020） 鉴定了 RUBCN 基因中相同 c.2624delC 突变的纯合性，这已由 Assoum 等人描述（2013）在另一个沙特家庭。通过全外显子组测序鉴定出的突变与家族中的疾病分离。通过自合性作图，重点关注纯合性的最小共享区域和突变年龄分析，Seidahmed 等人（2020）表明突变发生在大约 1,550 年前，跨越约 62 代。