肌管蛋白相关蛋白 2； MTMR2

KIAA1073

HGNC 批准的基因符号：MTMR2

细胞遗传学位置：11q21 基因组坐标（GRCh38）：11:95,832,880-95,924,107（来自 NCBI）

▼ 说明

MTMR2 基因编码属于肌管蛋白家族的蛋白质，其特征是存在磷酸酶结构域（Laporte 等人总结，1998）。另请参见 MTMR1（300171）。

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索与 MTM1（300415） 相关的序列，Laporte 等人（1996） 鉴定了编码 MTMR2（肌管蛋白相关蛋白 2）的部分 cDNA。拉波特等人（1998） 分离出对应于整个 MTMR2 编码区的附加 cDNA。肌管蛋白家族成员的保守蛋白酪氨酸磷酸酶/双特异性磷酸酶区域的序列比较表明，MTM1、MTMR1、MTMR2（MTMR2 的斑马鱼直系同源物）和果蝇 Mtmh1 形成一个独特的亚组。 Northern 印迹分析显示 4-kb MTMR2 mRNA 普遍表达。

Bolino 等人在定位克隆过程中鉴定了染色体 11q22 上 4B 型腓骨肌萎缩症（CMT4B1; 601382） 的基因。 Kikuno 等人（2000） 鉴定了一个基因，称为 KIAA1073（1999），具有 1,932 个碱基对的开放解读码组，编码 643 个氨基酸的蛋白质。 KIAA1073 与 MTMR2 对应的部分 1,203 bp cDNA 具有 100% 核苷酸同一性。 Bolino 等人在患者和对照组中均进行了研究（2000） 通过 RT-PCR 鉴定出 3 个额外的外显子 1A、2A 和 2B，分别位于 cDNA 5-prime 末端的 71、73 和 124 个碱基对，这些外显子在已发表的序列中没有描述。他们在从周围神经分离的RNA中发现了相同的差异剪接形式，定义了1,716个碱基对的共同ORF，其起始密码子位于外显子3中，对应于较短的蛋白质（571个氨基酸）。 Kikuno 等人使用 RT-PCR ELISA（1999） 发现 KIAA1073 在所有成人和胎儿组织以及所检查的特定脑区域中都有中等表达，但脊髓和胼胝体除外，这些区域的表达较高。

伯杰等人（2002） 克隆并表征了小鼠 Mtmr2 基因，该基因编码 643 个氨基酸的蛋白质，与人类蛋白质具有 97% 的序列同一性。

▼ 基因功能

伯杰等人（2002） 确定小鼠 Mtmr2 对磷脂酰肌醇 3-磷酸（PI3P） 和磷脂酰肌醇 3,5-二磷酸（PI3,5P2） 进行去磷酸化，效率高，并且在中性 pH 下具有峰值活性。这与肌管蛋白的活性不同，肌管蛋白仅作用于 PI3P。对 CMT4B1 相关 MTMR2 突变的分析显示磷酸酶活性显着降低，表明这种活性对于周围神经的正常功能至关重要。伯杰等人（2002） 假设 MTMR2 的突变可能导致神经膜回收、膜转移以及胞内和胞吐过程的功能障碍，这可能是 CMT4B1 疾病机制的关键因素。

普雷维塔利等人（2003） 在髓鞘形成雪旺细胞的所有细胞质区室以及非髓鞘形成雪旺细胞以及感觉和运动神经元的细胞质中检测到 MTMR2。相比之下，MTMR2 在雪旺细胞和运动神经元的细胞核中检测到，但在感觉神经元的细胞核中没有检测到。 NFL（162280） 在使用胎儿大脑和周围神经文库的酵母 2 杂交筛选中与 MTMR2 相互作用，并发现在雪旺细胞和神经元中与 MTMR2 相互作用。

金等人（2003） 鉴定出一种与 MTMR2 特异性相互作用但不与 MTM1 相互作用的蛋白质；通过质谱分析，他们将该蛋白鉴定为 MTMR5（603560），它是肌管蛋白家族的一个催化失活成员。 MTMR2 通过其卷曲螺旋结构域与 MTMR5 相互作用。 MTMR2 或 MTMR5 卷曲螺旋结构域的突变会消除这种相互作用。通过这种相互作用，MTMR5 增加了 MTMR2 的酶活性并决定其亚细胞定位。因此，活跃的肌管蛋白家族成员受到非活跃成员的调节。

由于 MTMR2 的底物位于膜双层中，因此 MTMR2 的膜靶向是一种重要的调节机制。 Berger 等人在静息 COS 细胞中（2003）发现转染的小鼠Mtmr2主要定位于细胞质，具有强烈的核周染色并且与内质网和高尔基体标记部分共定位。在低渗应激的 COS 细胞中，Mtmr2 与在这些条件下形成的含有 PI（3,5）P2 的液泡膜结合。 Berger 等人使用小鼠 Mtmr2 的突变形式（2003） 确定普莱克斯特林同源（PH）-GRAM 结构域和 C 末端卷曲螺旋结构域是膜关联所必需的。 PH-GRAM 结构域结合 PI（3,5）P2 底物和 PI（5）P 产物，卷曲螺旋结构域也介导 Mtmr2 同二聚化。伯杰等人（2003） 得出结论，磷酸肌醇-蛋白质相互作用以及蛋白质-蛋白质相互作用对于调节 MTMR2 定位是必要的。

▼ 基因结构

博利诺等人（2000） 确定 MTMR2 包含 18 个外显子，包括以可变剪接形式发现的 3 个附加外显子。

▼ 测绘

通过辐射和体细胞杂交体的分析以及荧光原位杂交，Laporte 等人（1998） 将 MTMR2 基因定位到 11q22。

▼ 分子遗传学

Bolino 等人在患有 CMT4B1 的无关患者中（2000） 鉴定了 MTMR2 基因中的 5 种不同突变。 Bolino 等人使用 RT-PCR 从 2 名不相关的 CMT4B1 患者的淋巴母细胞系中筛选 RNA（2000） 在一名意大利患者中鉴定出纯合性 gln426-to-ter 突变（Q426X; 603557.0001），在一名沙特阿拉伯患者中鉴定出框内缺失（603557.0002）。在沙特阿拉伯患者中，在纯合性中发现了额外的 glu276-to-ter 突变（E276Q；603557.0003）。因此，该个体在同一等位基因中具有两种不同突变的纯合子。

为了研究 MTMR2 基因突变是否可能导致其他形式的 CMT，Bolino 等人（2001） 使用变性高效液相色谱法筛选了 183 名患有广谱 CMT 和相关神经病的无关患者。他们鉴定出了 4 个常见的外显子变异和 3 个罕见的外显子变异；其中 2 种罕见变异是在 2 名患有先天性低髓鞘性神经病的无关患者中发现的，而在正常对照中则没有发现。结果表明，MTMR2 的功能丧失突变优先与 CMT4B 表型相关。

▼ 生化特征

Begley 等人通过整合人类 MTMR2 与磷酸肌醇复合物的晶体学和氘交换/质谱研究，（2006） 确定了 MTMR2 对膜结合磷酸肌醇的特异性的分子基础。磷酸肌醇底物结合在位于蛋白质带正电荷的面上的口袋中，并且柔性的疏水螺旋与底物的二酰基甘油部分发生广泛的相互作用。活性位点袋内广泛的氢键网络和电荷-电荷相互作用决定了磷酸肌醇头基的特异性。

▼ 动物模型

博利诺等人（2004） 发现 Mtmr2 缺失小鼠出现进行性神经病，其特征是髓磷脂外折叠和循环循环，主要发生在结节旁髓磷脂，与 CMT4B1 患者类似。突变小鼠还出现无精症，在 4 个月大时，大多数生精小管管腔中的精子细胞和精母细胞数量增加，睾丸大小和重量减小。博利诺等人（2004） 指出，据报道 1 名 CMT4B1 患者患有无精症（Laporte et al., 2003）。正常细胞的体外共免疫沉淀研究表明，Mtmr2 与雪旺细胞中的支架分子 Dlg1（601014） 相互作用。博利诺等人（2004） 表明雪旺细胞自主丧失 Mtmr2-Dlg1 相互作用，导致节旁区域膜稳态失调，导致髓磷脂外折叠。

博内克等人（2005） 通过在 Mtmr2 基因的外显子 9 中引入 E276X 突变并删除紧邻终止密码子下游直至外显子 13 内的染色体区域，生成了 CMT4B1 小鼠模型。所得等位基因与在沙特阿拉伯 CMT4B1 患者。该突变纯合的动物仅在周围神经中表现出不同程度的复杂髓磷脂内折叠和外折叠。这种病理学随着年龄的增长而进展，并且偶尔观察到轴突损伤。远端神经区域比近端神经区域受影响更大；然而，即使在老年（16 个月大）的小鼠中，也没有出现显着的电生理变化，这表明髓磷脂内折叠和外折叠本身可能并不总是与可检测到的电生理异常相关。

吴等人（2013） 发现成年 Mtmr13（607697） 和 Mtmr2 缺失小鼠的坐骨神经显示出正常的下游 Akt（164730） 激活。免疫荧光研究表明，Mtmr13 和 Mtmr2 均定位于正常小鼠坐骨神经雪旺细胞胞质内的点状内膜结构，但不存在于致密髓磷脂或细胞核中。然而，在两种突变小鼠神经中，内体-溶酶体区室在形态上均表现正常，表明这些蛋白质的丢失不会导致内溶酶体系统的失调。在 Mtmr13 缺失的神经中，Mtmr2 的蛋白水平降低了约 50%，在 Mtmr2 缺失的神经中，Mtmr13 的蛋白水平降低了约 70%，这表明这些蛋白相互依赖以达到野生型蛋白表达水平。周围神经。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 腓骨肌萎缩症，4B1 型
MTMR2、GLN426TER

在一个患有 4B1 型夏科-马里-图斯病（601382） 的意大利近交系家族中，Bolino 等人（2000） 在 MTMR2 基因的外显子 11 中发现了 1276C-T 转变，导致 glu426 到 ter（Q426X） 的取代。

.0002 腓骨肌萎缩症，4B1 型
MTMR2、IVS13、G-A、+1

Bolino 等人在患有 4B1 型腓骨肌萎缩症（601382） 的沙特阿拉伯近交系家族中（2000） 发现同一等位基因上的 2 个突变具有纯合性。一种突变是内含子 13 的 +1 位点处的 G 到 A 替换，导致框内外显子跳跃并删除密码子 494 至 531（1480-1593del、phe494-glu531del）。另一个突变是第 826 位核苷酸处的 G 到 T 颠换，导致 glu276 到 ter（E276X） 取代。

.0003 腓骨肌萎缩症，4B1 型
MTMR2、GLU276TER

参见 603557.0002 和 Bolino 等人（2000）。

.0004 腓骨肌萎缩症，4B1 型
MTMR2、GLN482TER

Bolino 等人在 2 名患有 4B1 型腓骨肌萎缩症（601382） 的意大利同胞中（2000） 鉴定了 MTMR2 基因中的纯合 1444C-T 转变，导致 glu482 到 ter（E482X） 突变。

.0005 腓骨肌萎缩症，4B1 型
MTMR2，10-BP DEL/2-BP INS

Bolino 等人在患有 4B1 型腓骨肌萎缩症（601382） 的沙特阿拉伯近交系家族中（2000） 鉴定了外显子 14 中的一个复杂突变，即 1736 至 1745 号核苷酸的缺失和 2 bp（CC） 的插入，称为 1736-1745delinsCC，导致 tyr579（tyr579fs） 处的移码和过早翻译终止。在所有受影响的谱系成员中都发现了纯合性突变。