纤毛和鞭毛相关蛋白 45； CFAP45

卷曲螺旋结构域蛋白 19； CCDC19
鼻咽上皮特异性蛋白 1； NESG1

HGNC 批准的基因符号：CFAP45

细胞遗传学位置：1q23.2 基因组坐标（GRCh38）：1:159,872,364-159,900,165（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Li等人利用mRNA差异显示来鉴定在正常人鼻咽上皮中表达但在口腔上皮中不表达的基因（1999）分离出编码NESG1的部分cDNA。通过PCR，他们获得了全长NESG1编码序列。推导的 386 个氨基酸的 NESG1 蛋白预计是可溶性核蛋白。 NESG1 包含许多潜在的磷酸化位点。 Northern印迹分析在鼻咽上皮和气管中检测到大约2.0-kb的NESG1转录物，但在食道、胃、大肠、肝脏、大脑、心脏、膀胱、肾、胸腺或肺中没有检测到。然而，作者鉴定出源自人类胎儿肺和肺癌的 EST 与 NESG1 同源，并表明用于 Northern 印迹的肺样本可能缺乏支气管上皮。李等人（1999）得出结论，NESG1可能在柱状纤毛上皮中特异性表达。

通过免疫印迹分析，Dougherty 等人（2020）在人类和小鼠的呼吸细胞和精子样本裂解物中检测到全长 CFAP45。作者指出，在呼吸道中可检测到较小的 CFAP45 同工型，但在精子裂解物中却未检测到。

▼ 测绘

李等人（1999）指出，已对应到 1q22-q24 的 STS 可能包含 NESG1 基因的外显子。

Stumpf（2021）根据 CFAP45 序列（GenBank BC089391）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 CFAP45 基因对应到染色体 1q23.2。

▼ 基因功能

多尔蒂等人（2020）通过液相色谱/串联质谱分析了分离的猪呼吸细胞（PRC）的 CFAP45 免疫沉淀物，并鉴定了蛋白质关联，其功能注释证明了轴丝动力蛋白复合物、含核碱基化合物转运和嘌呤核苷酸结合的富集分数。重组表位标记的 CFAP45 在 DNALI1（602135）在 HEK293 细胞中共表达后相互免疫沉淀，并通过酵母 2 杂交测定显示出二元相互作用。免疫印迹证实 CFAP45 可以免疫沉淀 PRC 裂解物中的全长 DNAH11（603339）。此外，在几种遗传上不同的 DNAH11 突变纤毛的呼吸道纤毛中，CFAP45 纤毛定位异常或无法检测到。作者认为 CFAP45 在功能上与动力蛋白 ATP 酶 DNAH11 相互作用。重组 CFAP52（609804）还以异构体特异性方式免疫沉淀 HEK293 细胞中的 CFAP45，证明 CFAP45 和 CFAP52 之间存在物理遗传相互作用。

▼ 分子遗传学

使用“纤毛蛋白质组” Dougherty 等人对 129 名疑似活动性纤毛病患者进行了基因组或全外显子组测序方法，其中原发性纤毛运动障碍（PCD；参见 244400）已被排除（2020）鉴定了 3 名不相关的男性患有内脏异位（HTX11; 619608）和 CFAP45 基因纯合或复合杂合突变（605152.0001-605152.0004）。其中一名男性（患者 OP-28）不育，并且精子活力逐渐降低。

▼ 动物模型

Dougherty 等人使用 CRISPR/Cas9（2020）生成了 Cfap45 -/- 小鼠，其表现出 LRA 异常，包括全反位。作者通过高速视频显微镜观察了 Cfap45 -/- 胚胎的节点纤毛跳动，并观察到与杂合对照同窝小鼠相比，它们每秒的平均旋转速度显着降低，导致左右组织体的液体流动受损。 Cfap45 -/- 男性不育并表现出弱精子症；在诱导过度激活的条件下，他们的精子没有达到对照精子中观察到的鞭毛弯曲和曲率的高幅度和程度。尽管 Cfap45 -/- 精子形态正常，包括透射电子显微镜（TEM）显示的正常鞭毛轴丝，但与同窝对照相比，它们的平均运动百分比和平均曲线速度显着降低。此外，在雄性和雌性Cfap45 -/- 小鼠中均观察到脑积水。涡虫 Schmidtea mediterranea（Smed）利用腹侧表面的纤毛表皮细胞进行运动，实验表明，RNAi 对 Smed-cfap45 的强烈消耗显着损害了涡虫在粘性介质中的运动。然而，通过透射电镜观察，它们的纤毛超微结构显示正常，具有典型的9+2微管组织。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 异位性，内脏，11，常染色体，男性不育
CFAP45、GLN241TER

在一名 31 岁男性（OP-28）中，患有全反位和不孕症（HTX11; 619608），Dougherty 等人（2020）鉴定了 CFAP45 基因中 2 个无义突变的复合杂合性：c.721C-T 转换（c.721C-T，NM_012337.2），导致 gln241 到 ter（Q241X）取代，以及 c .907C-T 转变，导致 arg303-to-ter（R303X）取代。桑格测序证实了家族中疾病突变的分离。在千人基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现 Q241X 变体，而 R303X 变体以非常低的次要等位基因频率存在（MAF，0.0001404）。免疫荧光显微镜证实存在于对照呼吸道纤毛和精子鞭毛中的 CFAP45 的全轴染色在先证者的呼吸道纤毛或精子鞭毛中检测不到。在精子分析中，大约 80% 的精子表现出非渐进式向前运动，具有圆形或异常运动以及异常鞭毛波形，并且与健康对照精子相比，高粘度介质中的平均路径速度显着降低。

.0002 异位性，内脏，11，常染色体，男性不育
CFAP45，ARG303TER（rs201144590）

讨论 CFAP45 基因中的 c.907C-T 转变（c.907C-T，NM_012337.2），导致 arg303-to-ter（R303X）取代，在 31- 复合杂合状态中发现患有全反位和不孕症的 2 岁男性（OP-28）（HTX11; 619608），Dougherty 等人（2020），参见 605152.0001。

.0003 异序、内脏、11、常染色体
CFAP45、13-BP DEL、NT452

在一名 19 岁男性（OP-985）中，患有异位性（HTX11；619608），Dougherty 等人（2020）鉴定出 CFAP45 基因中 13 bp 缺失（c.452_464delAGAAGGAGATGGT, NM_012337.2）的纯合性，导致移码导致提前终止密码子（Gln151ArgfsTer40）。桑格测序证实了该突变及其在家族中的分离。免疫荧光显微镜证实存在于对照呼吸道纤毛中的 CFAP45 的全轴染色在先证者的呼吸道纤毛中检测不到。

.0004 异序、内脏、11、常染色体
CFAP45，6-BP DEL/1-BP INS，NT1472

在一名患有右位心、房间隔缺损和部分房室管、十二指肠闭锁、肠旋转不良和多脾症（HTX11; 619608）的 19 岁男性（TB-19）中，Dougherty 等人（2020）鉴定了 CFAP45 基因外显子 11 中 6 bp 删除/1 bp 插入（c.1472_1477delAGAACCinsT, NM_012337.2）的纯合性，导致移码导致过早终止密码子（Gln491LeufsTer5）。桑格测序证实了该突变及其在家族中的分离。