野中肌病; NM

野中远端肌病
远端肌病，有或没有边缘空泡
包涵体肌病，遗传性，常染色体隐性遗传； HIBM
包涵体肌病，保留股四头肌； QSM
GNE 肌病
包涵体肌病 2，常染色体隐性遗传，前； IBM2，前

有证据表明野中肌病（NM）是由编码 UDP-N-乙酰葡糖胺-2-差向异构酶/N-乙酰甘露糖胺激酶（GNE; 603824）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的）位于染色体 9p13 上。

▼ 临床特征

野中等人（1981）描述了一种肌营养不良症，好发于远端肌肉，尤其是胫骨前肌，并在成年早期发病。肌电图显示肌病模式，肌酸磷酸激酶（CPK）轻度升高。观察到快速的临床进展。野中等人（1981）认为他们家族中的疾病是常染色体隐性遗传。他们表示，这种疾病在日本似乎很常见。

Argov 和 Yarom（1984）描述了一种“边缘空泡肌病”。在波斯血统的犹太人中。这种疾病通常发生在 20 岁之后、四十岁中叶之前。近端和远端肌肉无力以及上肢和下肢逐渐萎缩，并在 10 至 20 年内导致严重失能。尽管如此，即使在疾病的晚期阶段，股四头肌通常也会受到影响，这是这种形式的包涵体肌病的独特特征。作者并不清楚这种疾病主要是神经源性的还是肌病性的。

马萨等人（1991）报告了 2 名无关的 IBM2 患者，每人都来自伊朗-库尔德-犹太裔家庭。这张图是成人发病的、缓慢进展的肢带肌肉无力，股四头肌明显受损。

Zlotogora（1995）报告称，在 19 名伊朗犹太人血统受试者和另外 3 名可能来自伊朗犹太人血统的受试者中发现了边缘空泡肌病。他们引用了 Adam 等人的报告（1981）、Argov 和 Yarom（1984）以及 Sadeh 等人（1993）。肌肉无力通常在三十岁左右出现，表现为步态困难。病情进展是渐进的，大多数患者在发病十年后严重丧失行为能力。眼、咽和心肌不受影响。在晚期病例中，肩带的肌肉受到严重影响，而三角肌、二头肌和三头肌相对不受损害。下肢在疾病早期阶段足背屈通常非常弱。当腿部肌肉无力变得普遍时，最典型的发现就会变得明显，即股四头肌不受影响。即使在疾病晚期，股四头肌仍保持强壮，因此患者能够站立和行走，直到病程晚期。肌酸激酶水平正常或中度升高，神经传导速度正常。

朝霞等人（2001）指出野中远端肌病中肌肉无力和萎缩的独特分布。尽管腘绳肌和胫骨前肌在成年早期受到严重影响，但即使在疾病的晚期阶段，股四头肌也不会受到影响。

病理结果

野中等人（1981）指出，肌肉活检中一个显着的形态变化是“边缘”组织的存在。具有酸性磷酸酶阳性自噬活性的液泡，并含有许多不同形式的同心层状体。几乎没有再生的组织学迹象。

Argov 和 Yarom（1984）发现受影响患者的肌肉活检显示有边缘空泡肌病，并且退化的肌纤维含有异常积累的 β-淀粉样蛋白（104760）以及在阿尔茨海默病等神经退行性疾病的脑标本中发现的其他病理标记物（见104300）。然而，这些患者并没有出现中枢神经系统疾病。

马萨等人（1991）报道，受影响患者的肌肉活检显示丰富的内衬液泡和 15 至 18 nm 细丝的特征性细胞质内含物。许多空泡肌纤维对神经细胞粘附分子（NCAM1；116930）（一种胎儿肌肉抗原）表现出免疫反应性。在肌肉活检中，Zlotogora（1995）发现许多肌纤维含有裂口或圆形液泡，其周围有颗粒物质，在苏木精和伊红上呈嗜碱性染色。

村上等人（1995）将带有边缘空泡的远端肌病和包涵体肌炎的 11 个活检组织的刚果红和免疫组织化学染色进行了比较（IBM; 147421）。在电子显微镜下，所有活检组织的细胞核中均具有特征性的管丝状包涵体。同样，所有样本都具有 β-淀粉样蛋白、泛素和 tau 蛋白免疫反应性沉积物。大多数 DMRV 和 IBM 标本都含有嗜刚果淀粉样蛋白物质。事实上，只有 IBM 病例中存在炎症细胞浸润才能将其与 DMRV 区分开来。作者认为，边缘液泡形成所涉及的退行性过程可能与阿尔茨海默病大脑中的退行性过程具有共同的发病机制。

Yabe 等人在 2 名患有带有边缘空泡的远端肌病的日本兄弟中，通过 GNE 基因的复合杂合突变证实了这一点（2003）报道受影响的肌肉活检中存在炎症细胞。免疫组织化学特征检测到 CD8 T 细胞、少量 CD4 T 细胞和巨噬细胞，并且没有 B 细胞。作者指出，炎症细胞在这种疾病中是一种不寻常的发现，通常见于家族性 IBM。

里奇等人（2006）发现 NCAM1 在 IBM2 肌肉中低唾液酸化，正如蛋白质印迹分析中其分子量降低所表明的那样。 NCAM1 在受影响的肌肉中被确定为 130 kD 的离散带，而其他肌病中的 NCAM1 则为 150 至 200 kD 的宽带。 NCAM1 在正常对照肌肉中几乎检测不到，因为它通常在再生纤维中可检测到。里奇等人（2006）建议这种特定的异常可用于诊断。

Krause 等人对 5 名 IBM2 患者进行了肌肉活检（2007）发现 GNE 蛋白以正常水平表达并显示正常定位，表明该疾病是由 GNE 功能受损引起的。

Eisenberg 等人通过对 10 名携带波斯犹太人创始人 GNE 突变 M712T（603824.0005）的患者的肌肉样本进行基因表达谱分析，并与对照组进行比较（2008）发现在这种疾病中已知功能的差异表达 mRNA 的很大一部分（300 中的 56，18.6%）编码与各种线粒体过程有关的蛋白质。使用视频速率共聚焦显微镜对线粒体进行形态学分析显示，患者细胞中存在高度线粒体分支，这可能代表了补偿机制。结果表明，线粒体途径的失调，例如细胞凋亡，可能与该疾病的病理生理学有关。艾森伯格等人（2008）认为这些微妙的变化可能部分解释了这种疾病的缓慢演变。

▼ 命名法

惠津等人（2014）指出了这种疾病的许多名称，并建议将这种疾病称为“GNE 肌病”。

▼ 诊断

里奇等人（2006）发现 NCAM1（116930）在 HIBM 肌肉中低唾液酸化，正如其在蛋白质印迹分析中电泳迁移率增加所表明的那样。 NCAM1 在受影响的肌肉中被确定为 130 kD 的离散带，而其他肌病中的 NCAM1 则为 150 至 200 kD 的宽带。在后续报告中，Broccolini 等人（2010）证明肌肉 NCAM1 的蛋白质印迹分析可用于诊断具有异常表型的患者的 HIBM。 84 名近端或远端肌无力患者中，有 3 名被发现具有 130 kD NCAM1 带，随后发现所有 3 名患者均具有 GNE 基因纯合或复合杂合突变。这 3 名患者具有包涵体肌病不典型的特征，包括活检时缺乏边缘空泡、严重的早发型和轻度、极晚发型伴远端肌无力。低唾液酸化的 NCAM1 由异常的非再生肌纤维表达。

▼ 测绘

米特拉尼-罗森鲍姆等人（1996）在选择进行研究的 9 个波斯犹太家庭中进行了连锁分析，因为至少有 1 名成员先前被诊断患有遗传性 IBM。临床研究为常染色体隐性遗传提供了证据。全基因组分析证明与 9p1-q1（D9S166）存在关联； theta = 0.0 时的最大 lod 分数为 5.32。池内等人（1997）在患有常染色体隐性远端肌病（野中肌病）的日本家族中发现与 9p1-q1 的联系，表明 NM 和 HIBM 是等位基因。克里斯托杜卢等人（1998）对 10 个患有常染色体隐性股四头肌保留包涵体肌病的家族进行了连锁分析，其中 6 个家族为伊朗犹太裔，4 个家族为其他种族。他们证实了与染色体 9p1 的连锁，该疾病与 D9S1859 基因座之间的重组分数为 0.001，最大 Lod 得分为 11.33。

池内等人（1997）在患有带有边缘空泡的常染色体隐性远端肌病的日本家族中发现了与 9p1-q1 的联系，并表明这种疾病可能与波斯犹太人家族中发现的常染色体隐性 HIBM 具有等位基因。

艾森伯格等人（1999, 2001）将中东犹太人的包涵体肌病基因座定位于约 700 kb 的基因组间隔内的 9p13-p12。对来自 47 个中东家庭的 104 名受影响人群的染色体区域进行单倍型分析，发现有 1 条独特的祖先染色体。相比之下，来自印度、美国和巴哈马的单个非犹太家庭患有股四头肌保留性肌病并与相同的 9p13-p12 区域连锁，显示出 3 种不同的单倍型。

通过纯合性和连锁不平衡作图，Asaka 等人（2001）将 NM 基因座的分配细化为标记 D9S2178 和 D9S1791 之间的 1.5 Mb 区域。单倍型分析表明，大部分 NM 染色体源自单一祖先创始人。他们得出结论，该基因座的细胞遗传学位置是 9p13。

▼ 遗传

Eisenberg 等人报道的野中肌病在家庭中的遗传模式（2001）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在排除对应到 9p13-p12 区域的其他潜在候选基因后，Eisenberg 等人（2001）在患有遗传性包涵体肌病的家庭成员中发现了 GNE 基因突变；所有中东血统的患者都具有单一纯合错义突变（M712T；603824.0005），而其他种族血统家庭的受影响个体则具有不同突变的复合杂合子。

Kayashima 等人通过对日本家庭中 2 名患有野中肌病的同胞的 GNE 基因进行序列和单倍型分析，（2002）发现两者都是 2 个错义突变的复合杂合子（603284.0012-603284.0013）。他们正常的父母和正常的哥哥都是其中一种突变的携带者。

Broccolini 等人在来自意大利家庭的 2 位表兄弟姐妹中患有遗传性包涵体肌病（2002）鉴定了 GNE 基因中的复合杂合突变：一种新突变（met171 至 val；603824.0016）和 M712T（603824.0005）。作者指出，这是非中东血统患者中 M712T 突变的首次报告。 Vasconcelos 等人在一位患有包涵体肌病的美国患者中（2002）鉴定了 GNE 基因中的复合杂合突变（603824.0015; 603824.0017）。

Tomimitsu 等人在 9 名无关的日本野中肌病患者中，有 7 名患者（2002）鉴定了 GNE 基因中的纯合 val572-to-leu（V572L; 603824.0013）突变。第八名患者为 V572L 和 cys303-to-val（C303V; 603824.0014）突变的复合杂合子，第九名患者为 ala631-to-val（A631V; 602824.0015）突变的纯合子。富光等人（2002）指出，具有不同突变的患者表现出不同的临床特征，并且有些表现出与遗传性包涵体肌病的特征重叠。富光等人（2002）提出野中肌病和遗传性包涵体肌病可能是同一实体而不是等位基因疾病。

Nishino 等人在 33 名日本患者和 1 名德国和爱尔兰血统的野中肌病患者中（2002）在 27 名无关患者中鉴定出 GNE 基因纯合或复合杂合突变。一名未受影响的患者的父亲携带纯合突变，可能导致其他患者患病。 V572L突变（603824.0013）占研究中异常等位基因的61%，表明该突变携带者在日本的频率很高。作者指出，德国和爱尔兰血统的患者存在复合突变，尽管不是 V572L 突变，这表明该疾病并不局限于日本。患者淋巴细胞中 GNE 的差向异构酶活性显着降低，表明功能丧失突变是导致该疾病的原因。欣德利希等人（2003）评论了检测 GNE 差向异构酶活性的困难，但指出他们发现，来自患有遗传性包涵体肌病的患者的淋巴母细胞中的基本差向异构酶活性水平虽然明显活跃，但略有降低，这些患者的激酶具有 M712T 突变基因的一部分。西野等人（2002）指出野中肌病和遗传性包涵体肌病可能是同一种疾病。

金等人（2006）对 9 名疑似患有野中肌病的无关韩国患者进行了临床和遗传分析，发现这 9 名患者中的 8 名是 GNE 基因突变纯合子或复合杂合子。

▼ 群体遗传学

这种疾病主要影响腿部肌肉，但分布不寻常，不影响股四头肌，Nonaka 等人首先在日本患者中描述了这种疾病（1981），后来由 Argov 和 Yarom（1984）在波斯裔犹太人中进行。

阿尔戈夫等人（2003）在来自 55 个患有这种疾病的家庭的 129 名中东患者中鉴定出了 GNE M712T 突变（603824.0005）的纯合性。 11名患者有非典型特征：5名患者股四头肌受累，2名患者无远端无力，3名患者有面部无力，1名患者有血管周围炎症。来自5个不同家族的5名未患病个体携带纯合突变，其中2名年龄分别为50岁和68岁。这些家庭包括中东犹太人、卡拉派以及巴勒斯坦和贝都因人的阿拉伯穆斯林。阿尔戈夫等人（2003）提供了不同文化的详细历史视角，并得出结论，这种创始人突变大约有 1,300 年的历史，并且不仅限于犹太血统。

▼ 动物模型

马利丹等人（2007）生成了表达人类 D176V-GNE 突变的 Gne 缺陷小鼠作为 DMRV-HIBM 的小鼠模型。 Gne 基因的完全敲除会导致胚胎死亡。具有 D176V 突变的小鼠在血清、肌肉和其他器官中表现出明显的低唾液酸化。这些小鼠的运动能力从 30 周龄起才出现下降。 32 周时，肌纤维形成 β-淀粉样蛋白沉积，这先于 42 周时边缘空泡形成。研究结果还表明低唾液酸化在 DMRV-HIBM 的病理机制中发挥着重要作用。马利丹等人（2009）发现，与未经治疗的患有该疾病的小鼠相比，口服唾液酸治疗的 D176V 突变小鼠的存活率提高，运动性能提高，骨骼肌边缘空泡数量减少。预防性治疗可防止肌病表型的发展。研究结果表明，低唾液酸化是 DMRV-HIBM 发病机制的关键因素。

▼ 历史

西瓦库马尔等人（1995）分析了 8 名家族性包涵体肌病患者的淀粉样前体蛋白外显子 16 和 17 的序列，其中包括 5 名来自以常染色体显性方式分离 IBM 的白人家族的患者和 3 名具有明显常染色体隐性遗传的个体，其中一名是具有伊朗犹太血统。这些外显子中没有显示出突变。