丝裂原激活蛋白激酶激酶 2； MAP2K2

蛋白激酶，丝裂原激活，激酶 2； PRKMK2
MKK2； MAPKK2
MAPK/ERK 激酶 2； MEK2

HGNC 批准的基因符号：MAP2K2

细胞遗传学位置：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:4,090,321-4,124,122（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Cheng 和Guan（1993）分离并测序了编码MAP 激酶激酶（MAP2K）家族成员的2 个人类cDNA，他们将其命名为MEK1（176872）和MEK2。 MEK2 cDNA 编码预测的 400 个氨基酸的蛋白质，与人类 MEK1 具有 80% 的序列同一性。

布罗特等人（1993）克隆了小鼠Mek2基因。

▼ 基因功能

Cheng和Guan（1993）表明重组MEK2和MEK1都可以在体外激活人ERK1（601795）。他们进一步对 2 个 MAP2K 进行了生化表征。

假结核耶尔森菌的毒力因子 YopJ 是一种 33 kD 的蛋白质，可干扰多种信号传导途径。这些包括抑制细胞外信号调节激酶 ERK、c-jun NH2 末端激酶（JNK）和 p38 丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路以及抑制核因子 kappa B（NF-kappa-B；参见164011）途径。 YopJ 的表达与耶尔森氏菌诱导细胞凋亡有关。 Orth 等人使用基于 LexA-YopJ 融合蛋白和 HeLa cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选（1999）鉴定了 YopJ 的哺乳动物结合伴侣。其中包括 GAL4 激活结构域与 MAPK 激酶 MKK1（176872）、MKK2 和 MKK4/SEK1（601335）的融合蛋白。 YopJ 被发现在体外直接结合 MKK，包括 MKK1、MKK3（602315）、MKK4 和 MKK5（602448）。 YopJ 与 MKK 的结合阻断了 MKK 的磷酸化和随后的激活。这些结果解释了 YopJ 在抑制 ERK、JNK、p38 和 NF-kappa-B 信号通路、阻止细胞因子合成和促进细胞凋亡方面的多种活性。在许多动植物细菌病原体中发现的 YopJ 相关蛋白可能具有阻断 MKK 的功能，从而在感染时调节宿主信号反应。

米塔尔等人（2006）发现Yersinia YopJ毒力因子通过催化MEK2激活环中2个丝氨酸残基的乙酰化来抑制宿主炎症反应并诱导免疫细胞凋亡，从而阻断MEK2激活和信号遗传。 YopJ 还导致 IKKA（CHUK; 600664）和 IKKB（IKBKB; 603258）激活环中的 thr 残基乙酰化。米塔尔等人（2006）得出结论，丝氨酸/苏氨酸乙酰化是细菌毒素的一种作用模式，在非致病条件下也可能发生，以调节蛋白质功能。

甲型流感病毒是全世界发病和死亡的重要原因。每年更新的疫苗可以预防疾病，而抗病毒药物是疾病早期的有效治疗方法，此时症状通常是非特异性的。病毒复制由细胞内信号事件支持。 Pleschka 等人使用 U0126（一种 MEK1 和 MEK2 的无毒抑制剂，因此也是 RAF1（164760）/MEK/ERK 途径的抑制剂（参见 Favata 等人（1998））（2001）检查了细胞对甲型流感感染的反应。U0126 抑制了病毒感染后的早期和晚期 ERK 激活阶段。信号通路的抑制不会损害病毒 RNA 或蛋白质的合成，也不损害病毒核糖核蛋白复合物（RNP）进入细胞核的情况。相反，U0126 抑制 RAF/MEK/ERK 信号传导和病毒 RNP 的输出，而不影响细胞 mRNA 输出途径。普莱施卡等人（2001）提出 ERK 调节参与病毒核输出蛋白功能的细胞因子。他们认为，局部应用 MEK 抑制剂可能对宿主只有轻微的毒性作用，同时抑制病毒复制，不会产生耐药病毒变种。

绍尔等人（2007）发现小鼠皮肤中 Mek1 或 Mek2 的条件性删除对表皮发育没有影响，但在胚胎发育期间或成年期联合删除 Mek1/Mek2 会消除 Erk1/Erk2（MAPK1; 176948）磷酸化并导致增殖不足、细胞凋亡、皮肤屏障缺陷和死亡。相反，任一等位基因的单个副本足以正常发育。 Mek1/Mek2 联合缺失也消除了 Raf 诱导的过度增殖。为了检查联合 MEK 缺失对人类皮肤的影响，Scholl 等人（2007）使用小干扰RNA删除正常原代人角质形成细胞中MEK1和MEK2的表达，并使用这些细胞在人真皮上再生人表皮组织，并将其移植到免疫缺陷小鼠身上。对照角质形成细胞或缺乏 MEK1 或 MEK2 的角质形成细胞能够在移植后 6 天再生。相比之下，MEK1 和 MEK2 的联合耗尽会导致移植失败或表皮明显发育不良，但仍含有完整的角质层。 ERK2 表达挽救了该缺陷。绍尔等人（2007）得出结论，MEK1 和 MEK2 在表皮中具有功能冗余，并且在 MAPK 通路中以线性中继方式发挥作用。

▼ 测绘

布罗特等人（1993）将小鼠 Mek2 基因定位到 10 号染色体。

普塔贡塔等人（2000）构建了人类染色体 19p13.3 的粘粒/BAC 图谱，并将包括 MAP2K2 在内的 50 多个基因定位到重叠群。 19p13.3 区域与小鼠 10 号染色体显示同线性同源性。

梅洛切等人（2000）将 MAP2K2 基因错误地对应到 7q32。

▼ 分子遗传学

心面皮肤综合征

Rodriguez-Viciana 等人在 23 名心面皮肤综合征（CFC4; 615280）患者中进行了研究（2006）寻找 RAS 下游效应器的突变，发现 1 名患者 MEK2 存在错义突变（F57C; 601263.0001）。 MEK2 的 F57 密码子相当于 MEK1 的密码子 F53，后者在另一名 CFC 患者（176872.0001）中发生突变。

Schulz 等人在 51 名 CFC 患者中的 3 名（5.9%）中（2008）鉴定了 MAP2K2 基因中的 2 个不同突变（F57V；601263.0002 和 Y134H；601263.0003）。

劳恩等人（2010）以及 Linden 和 Price（2011）孤立报告了 2 个不相关的家族，由于 MAP2K2 基因杂合突变而导致 CFC 常染色体显性遗传（分别为 P128Q，601263.0004 和 G132D，601263.0005）。

体细胞突变

尼古拉耶夫等人（2012）进行了外显子组测序，以检测 7 种黑色素瘤细胞系和供体匹配的种系细胞中蛋白质编码区的体细胞突变。所有黑色素瘤样本都存在大量体细胞突变，这显示出紫外线诱导 DNA 修复的标志。来自同一个体的两个转移瘤中的肿瘤样本特异性突变不存在这样的标志。两种具有非典型 BRAF 突变的黑色素瘤含有功能获得性 MAP2K1（MEK1; 176872）和 MAP2K2 突变，导致 ERK 结构性磷酸化和对 MEK 抑制剂的更高耐药性。对更大的黑色素瘤患者群体进行筛查后发现，存在反复出现的体细胞 MAP2K1 和 MAP2K2 突变，其总体发生频率为 8%。

▼ 动物模型

贝兰格等人（2003）培育出 Mek2 缺陷小鼠。突变小鼠具有存活能力和生育能力，并且没有表现出表型异常。突变的胚胎成纤维细胞和纯化的淋巴细胞正常增殖，这表明 Mek2 不是重新进入细胞周期或 T 细胞发育所必需的。贝兰格等人（2003）得出结论，MEK1 可以弥补 MEK2 功能的缺失。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 心面皮肤综合征 4
MAP2K2、PHE57CYS

在患有心面皮肤综合征（CFC4; 615280）的患者中，Rodriguez-Viciana 等人（2006）鉴定了 MEK2 基因第 170 位核苷酸处的 T-G 颠换，导致密码子 57（F57C）处苯丙氨酸替换为半胱氨酸。

通过体外研究，Senawong 等人（2008）发现 MEK1 突变体 F53S（176872.0001）和 Y130C（176872.0002）以及 MEK2 突变体 F57C 不能诱导 ERK 信号传导，除非在调节环中的 2 个同源丝氨酸残基处被 RAF 磷酸化。当这些丝氨酸残基被丙氨酸取代时，ERK 磷酸化在 RAF 存在下显着降低。然而，F57C MEK2 突变体对 RAF 信号传导的依赖程度低于其他突变体。这种差异导致 F57C MEK2 对选择性 RAF 抑制剂 SB-590885 具有抗性。然而，所有 3 个突变体都对 MEK 抑制剂 U0126 敏感。塞纳翁等人（2008）表明 MEK 抑制可能对 CFC 具有潜在的治疗价值。

.0002 心面皮肤综合征 4
MAP2K2、PHE57VAL

Schulz 等人在 2 名患有心面皮肤综合征（CFC4; 615280）的患者中（2008）鉴定了 MAP2K2 基因外显子 2 中的杂合从头 169T-G 颠换，导致 phe57 至 val（F57V）取代。 F57C（601263.0001）中也存在相同的密码子。两名患者都有独特的面部表型，即脸型狭长、额头高、耳朵位置低、下垂严重、内眦赘皮和突出的眶上脊。

.0003 心面皮肤综合征 4
MAP2K2、TYR134HIS

Schulz 等人在一名 CFC（CFC4; 615280）患者中（2008）鉴定了 MAP2K2 基因外显子 3 中的杂合 400T-C 转变，导致 tyr134 到 hiss（Y134H）取代。

.0004 心面皮肤综合征 4
MAP2K2、PRO128GLN

Rauen 等人在患有 CFC（CFC4; 615280）的第四代高加索 Cajun 家族的受影响成员中（2010）在 MAP2K2 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 383C-A 颠换，导致 pro128 到 gln（P128Q）的取代。体外功能表达研究表明，该突变蛋白激酶活性增加，但不如其他 CFC 相关 MAP2K2 突变（例如 F57C；601263.0001）那么多，被认为是弱超态突变。这是首例报告的 CFC MAP2K2 突变垂直遗传病例。表型多种多样，包括典型的颅面特征、肺动脉瓣狭窄、外胚层异常以及不同程度的学习迟缓和残疾。其中一名突变携带者在 41 岁时死于急性淋巴细胞白血病（ALL），作者推测这可能是由于 RAS 通路活性增加所致。

.0005 心面皮肤综合征 4
MAP2K2、GLY132ASP

在患有 CFC4（615280）的母亲和她的 2 个儿子中，Linden 和 Price（2011）在 MAP2K2 基因的外显子 3 中发现了杂合 395G-A 转换，导致保守残基中的 gly132 替换为 asp（G132D）。先证者是一名46岁男性，患有轻度发育迟缓，小时候有肺动脉瓣狭窄，近视，身材矮小，短发紧卷，眉毛缺失，皮肤弹性超强，多发性雀斑。他40岁的弟弟和68岁的母亲也有相似的特征。 Linden 和 Price（2011）强调了 CFC 常染色体显性遗传的罕见性，并指出这些患者的轻度认知表型表明生殖成功率更高。