3-羟酰辅酶A脱氢酶; HADH

HAD
HADSC，前
HADHSC，前
SCHAD，前

HGNC 批准的基因符号：HADH

细胞遗传学位置：4q25 基因组坐标（GRCh38）：4:107,989,889-108,035,171（来自 NCBI）

▼ 说明

3-羟基酰基-CoA 脱氢酶（HADH；EC 1.1.1.35）催化 3-羟基酰基-CoA 可逆脱氢为其相应的 3-酮酰基-CoA，同时将 NAD 还原为 NADH，并对 3-羟基癸酰基-CoA 发挥最高活性（他等人，1989）。

▼ 克隆与表达

L-3-羟酰基辅酶A脱氢酶首先由Noyes和Bradshaw（1973, 1973）从猪心脏中纯化。来自猪心脏的HADH成熟亚基长302个氨基酸，对应的分子量为33 kD。

弗雷登达尔等人（1996）使用基于Bitar等报道的猪心脏HADH氨基酸序列的引物，用通过简并PCR获得的PCR产物筛选人肝脏cDNA文库（1980）。人HADH编码由12个残基的线粒体输入信号肽和302个残基的成熟HADH蛋白组成的推导的314个氨基酸的蛋白质，计算分子量为34.3kD。成熟蛋白的序列与猪心脏的HADH有94%的同一性。 Northern印迹分析显示HADH在肝脏、肾脏、胰腺、心脏和骨骼肌中表达。

▼ 基因结构

弗雷登达尔等人（1998） 确定人类 HADH 基因包含 8 个外显子，长度约为 49 kb。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Vredendaal 等人（1996） 将人类 HADH 基因定位到染色体 4q22-q26。

假基因

弗雷登达尔等人（1998） 在染色体 15q17-q21 上发现了一个假定的 HADH 假基因。

▼ 分子遗传学

在一名表现为暴发性肝衰竭的 HADH 缺乏症患者（231530） 中，O'Brien 等人（2000） 鉴定了 HADH 基因中 2 个突变的复合杂合性（601609.0001; 601609.0002）。

对于高胰岛素性低血糖患者（HHF4; 609975），Clayton 等人（2001） 和莫尔文等人（2004） 鉴定了 HADH 基因的突变（601609.0003, 601609.0004）。

Flanagan 等人在 115 名患有二氮嗪反应性高胰岛素性低血糖的无关患者中，有 11 名（10%） 的高胰岛素血症相关基因 ABCC8（600509）、KCNJ11（600937）、GCK（138079） 和 HNF4A（600281） 突变呈阴性。等人（2011）鉴定了HADH基因中的纯合突变（参见例如601609.0005和601609.0006）。当 DNA 可用时，未受影响的父母的携带者状态得到确认；所有先证者均无受影响的同胞。

Flanagan 等人在一名患有二氮嗪反应性高胰岛素性低血糖的土耳其先证者中，定位于染色体 4q25，在该先证者中未发现 HADH 基因编码突变，但在培养的皮肤成纤维细胞中显示出 HADH 活性降低（2013） 对 HADH 的整个基因组区域进行了新一代测序，并鉴定了深层内含子剪接变体的纯合性（636+471G-T; 601609.0007）。对另外 56 名近亲和/或土耳其二氮嗪反应性 HHF 先证者的变异筛查显示，另外 8 名土耳其先证者的 636+471G-T 具有纯合性。所有 9 名突变阳性土耳其患者的 636+385A-G SNP（rs732941） 均为纯合子，其中 5 名患者已知在染色体 4q25 处共享 1.6 Mb 单倍型。弗拉纳根等人（2013） 指出，636+471G-T 土耳其创始人突变是他们的队列中最常见的 HADH 突变，占 28 个具有 HADH 突变的个体中的 9 例（32%）。

▼ 命名法

杨等人（2005） 讨论了文献中 3-羟酰基-CoA 脱氢酶（HADH） 和短链 3-羟酰基-CoA 脱氢酶（SCHAD; 300256） 命名法之间的混淆。尽管 Vredendaal 等人（1996） 断言 3-羟基酰基-CoA 脱氢酶对 3-羟基丁酰基-CoA 发挥高活性，因此将该酶称为“短链”酶。脱氢酶，He等人（1989） 证明该酶对中链底物 3-羟基癸酰辅酶 A 具有更高的活性。杨等人（2005）指出由HADH基因编码的酶不应被称为SCHAD。因此，之前报道的一些人类代谢紊乱病例被称为“SCHAD 缺乏症”（例如，Tein 等人，1991；Bennett 等人，1996；Treacy 等人，2000；Clayton 等人，2001）实际上是“HADH 缺乏”的案例（231530）。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 3-@羟基辅酶A脱氢酶缺乏
HADH、ALA28THR

O'Brien 等人在患有 HADH 缺乏症（231530） 的患者中（2000） 鉴定了 HADH 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 1 中的 118G-A 转变，导致 ala28-to-thr（A28T） 取代，以及外显子 2 中的 171C-A 颠换，导致 asp45 -to-glu（D45E; 601609.0002） 取代。

.0002 3-@羟基酰辅酶A脱氢酶缺乏
HADH、ASP45GLU

讨论 O'Brien 等人在 HADH 缺乏症患者（231530） 的复合杂合状态下发现的 HADH 基因中的 asp45-to-glu（D45E） 突变（2000），参见 601609.0001。

.0003 家族性高胰岛素低血糖，4
HADH、PRO258LEU

在一名患有严重高胰岛素性低血糖的印度儿童中（609975），Clayton 等人（2001） 在 HADH 基因的外显子 7 中鉴定出纯合的 773C-T 转换，导致 C 末端结构域的 1 个 α 螺旋发生 pro258 到 leu（P258L） 的取代。预计该突变会阻止正常的蛋白质折叠。体外功能表达研究表明突变酶不具有催化活性。父母的突变是杂合的。克莱顿等人（2001） 假设该患者胰岛素分泌增加与脂肪酸氧化受损有关，并表明脂质信号传导途径可能参与胰腺 β 细胞对胰岛素分泌的控制。

.0004 家族性高胰岛素低血糖，4
HADH、6-BP DEL

在 Vidnes 和 Oyasaeter（1977） 先前报道的一个巴基斯坦近交家庭中，有 4 名同胞，2 名男性和 2 名女性，患有高胰岛素性低血糖（609975），Molven 等人（2004） 证明了 6-bp 删除，去除了与 HADH 基因外显子 5 相邻的受体剪接位点。他们证明，在 mRNA 剪接过程中，外显子 5 被跳过，因此外显子 4 直接偶联到外显子 6 上。这导致成熟 mRNA 中 90 个核苷酸的框内删除，从而导致蛋白质产物预计缺少 30 个氨基酸酸。父母均为杂合子。

.0005 家族性高胰岛素低血糖，4
HADH、ARG236TER

Flanagan 等人在 6 名患有高胰岛素性低血糖（HHF4；609975）的无关儿童中，其中 3 名来自土耳其，2 名来自伊朗，1 名来自巴基斯坦（2011） 鉴定了 HADH 基因外显子 6 中 706C-T 转变的纯合性，导致 arg236 到 ter（R236X） 的取代。当 DNA 可用时，未受影响的父母的携带者状态得到确认；所有先证者均无受影响的同胞。弗拉纳根等人（2011） 指出，此前曾报道过一名高胰岛素性低血糖患者存在 R236X 突变（Di Candia 等人，2009）。

.0006 家族性高胰岛素低血糖，4
HADH、EX1DEL

Flanagan 等人对来自印度的 2 名患有高胰岛素性低血糖症的无关男孩（HHF4；609975） 进行了研究（2011） 鉴定了 HADH 基因中最小启动子和外显子 1（1-3440_132 + 1943del） 缺失的纯合性。当 DNA 可用时，未受影响的父母的携带者状态得到确认；两名先证者均没有患病的同胞。

.0007 家族性高胰岛素低血糖，4
HADH、IVS5、G-T、+471

在 9 名患有二氮嗪反应性高胰岛素性低血糖（HHF4; 609975） 的土耳其先证者中，Flanagan 等人之前对其中 3 名进行了研究（2011），弗拉纳根等人（2013） 鉴定了 HADH 基因内含子 5 深处的 636+471G-T 颠换的纯合性，产生了一个隐秘的剪接供体位点，导致包含框架外的 141-bp 假外显子和过早终止。该突变以杂合性的形式存在于测试的父母中。所有 9 名突变阳性土耳其患者的 HADH SNP 636+385A-G（rs732941） 也是纯合子，其中 5 名患者已知在染色体 4q25 处共享一个 1.6-Mb 的单倍型（chr4:108,874,712-108,968,640；GRCh37） 。弗拉纳根等人（2013） 指出，636+471G-T 土耳其创始人突变是他们的队列中最常见的 HADH 突变，占 28 个具有 HADH 突变的个体中的 9 例（32%）。