仅 F框 蛋白质 11； FBXO11

FBX11
白癜风相关蛋白 1； VIT1
蛋白质精氨酸甲基转移酶 9； PRMT9

HGNC 批准的基因符号：FBXO11

细胞遗传学位置：2p16.3 基因组坐标（GRCh38）：2:47,806,920-47,906,498（来自 NCBI）

▼ 说明

F框蛋白，例如 FBXO11，包含大约 40 个氨基酸的基序（F 框），可结合 SKP1（601434）。一些 F框蛋白与 SCF 泛素蛋白连接酶的 SKP1、滞蛋白（参见 603134）和 ROC1（RBX1；603814）一起控制细胞调节蛋白的降解，作为 4 个亚基之一（Cenciarelli 等，1999）。 FBXO11 在白癜风（606579）中表达下调，白癜风是一种表现为进行性皮肤色素脱失的疾病（Le Poole et al., 2001）。

▼ 克隆与表达

通过差异表达分析，Le Poole 等人（2001）通过与正常对照细胞相比，从全身性白癜风患者培养的黑素细胞中不存在 FBXO11 片段，他们将其称为 VIT1。通过用该片段筛选黑素细胞 cDNA 文库，他们克隆了全长 FBXO11。推导的 141 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 14 kD。勒普尔等人（2001）从黑素细胞 cDNA 文库中分离出第二个克隆，该克隆可能是编码 FBXO11 蛋白在 34 个氨基酸处截短的剪接变体。 FBXO11 包含一个锌指基序，与 N-识别蛋白（605981）锌指基序有 45% 的同一性。 RT-PCR 检测角质形成细胞、成纤维细胞和黑素细胞中的表达。 Northern印迹分析未检测到表达，表明表达水平较低。

金等人（2004）报道，FBXO11 蛋白在其 N 端半部包含一个 F 框，在其 C 端半部包含 2 个串联 CASH 结构域，这些结构域存在于碳水化合物结合蛋白和糖水解酶中。

库克等人（2006）报道称 FBXO11 的选择性剪接（他们称之为 PRMT9）产生 4 种蛋白质亚型。 Isoform-1 包含 843 个残基，并具有 N 端 F框结构域、4 个中心假定蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）基序和 C 端锌指基序。同工型 2 和同工型 3 分别包含 686 和 585 个残基，并且缺少 C 端锌指基序。 Isoform-4 包含 561 个残基，缺乏 N 端 F 框和 C 端锌指基序。 PRMT9 与其他人类 PRMT 具有有限的序列同源性和一级结构，但在脊椎动物、单细胞真核生物和古细菌中发现了 PRMT9 的直系同源物。在转染的 COS 细胞的细胞质和细胞核中检测到表位标记的 PRMT9 isoform-4。

Abida 等人通过 HeLa 细胞 cDNA 的 PCR，然后进行 5-prime RACE 和数据库分析（2007）克隆了全长 FBXO11。该蛋白由 927 个氨基酸组成，包含一个 N 端 F 框、3 个中央 CASH 结构域和一个 C 端锌指状 UBR 框。

▼ 基因结构

勒普尔等人（2001）确定 FBXO11 基因包含 4 个潜在的外显子，跨度约为 5 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Le Poole 等人（2001）将 FBXO11 基因定位到染色体 2p16。金等人（2004）指出 FBXO11 基因对应到染色体 2p21，小鼠 Fbxo11 基因对应到染色体 17E5.0。

Wolf（2009）报告称 FBXO11 基因定位于染色体 2p16.3。

▼ 基因功能

勒普尔等人（2001）确定 FBXO11 的 3-prime 末端与 MSH6 基因（600678）的 3-prime 末端互补。 MSH6 是一种 G/T 错配修复酶，也对应到染色体 2p16。勒普尔等人（2001）确定白癜风细胞中 FBXO11 水平的降低与 MSH6 水平的升高相关。他们指出，双链 RNA 可以介导转录后基因沉默，并假设 FBXO11 可能调节 MSH6 表达。

Cook 等人使用从转染的 HeLa 细胞中免疫纯化的人 PRMT9 isoform-4 或从大肠杆菌中分离的重组 isoform-4（2006）发现 PRMT9 对几种含有精氨酸的蛋白质和肽底物表现出甲基转移酶活性，但对缺乏精氨酸的肽不具有甲基转移酶活性。所有甲基化底物均含有单甲基化精氨酸和对称二甲基化精氨酸。大多数底物还观察到少量的不对称二甲基化精氨酸。

阿比达等人（2007）发现 FBXO11 与来自 H1299 人肺癌细胞的 p53（TP53; 191170）共沉淀，形成约 120 kD 的主带。从 HCT116 人结直肠癌细胞中共免疫沉淀内源性 p53 和 FBXO11。 FBXO11 还与 SCF 泛素连接酶复合物进行免疫共沉淀。 FBXO11 不促进 p53 泛素化和降解，但它促进 p53 neddylation（参见 NEDD8, 603171）。删除 FBXO11 的 F框结构域，或者当 p53 的 8 个赖氨酸（包括核定位信号内的 lys320 和 lys321）突变为精氨酸时，NEDD8 与 p53 的缀合就会丢失。 U2OS 细胞中 FBXO11 的敲低导致 p21（CDKN1A；116899）（主要的 p53 转录靶标）水平升高。阿比达等人（2007）得出结论，全长 FBXO11 在 SCF 复合体中的 p53 neddylation 中发挥作用，抑制 p53 转录活性。

▼ 分子遗传学

伴有面部畸形和行为异常的智力发育障碍

Gregor 等人在 18 名患有智力发育障碍、面容畸形和行为异常的无关患者中（IDDFBA; 618089）（2018）报道了 FBXO11 基因的从头杂合突变（参见例如 607871.0001-607871.0005）。这些患者是通过研究小组的合作，利用发育迟缓患者的外显子组测序数据来识别的。在分布于整个基因的高度保守残基上有 10 个无义、剪接位点或移码突变（可能是基因破坏性 LGD）和 8 个错义突变。另外两名患者携带较大的缺失，其中一名患者携带额外基因的缺失。 ExAC 或 gnomAD 数据库中不存在任何变体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 LGD 的存在和错义突变的分子模型预测所有这些都会导致功能丧失和单倍体不足。其中一名患者（18 号患者）最初由 Martinez 等人报道（2017）作为一项大型研究的一部分，该研究对 92 名智力障碍患者进行了基因组的下一代测序。

弗里岑等人（2018）报道了 2 名无关的 IDDFBA 患者与 FBXO11 基因新生杂合突变相关（607871.0005 和 607871.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计两者都会导致功能丧失。

詹森等人（2019）鉴定了 24 名智力发育受损、存在行为问题和畸形特征的个体，这些个体具有 FBXO11 基因的从头变异或部分缺失的杂合性。在这24个个体中，通过下一代测序鉴定出22个变异，包括2个框内缺失、11个错义变异、1个规范剪接位点变异和8个导致过早终止或转录本降解的无义或移码变异。其余 2 个变体使用染色体微阵列进行鉴定，由 FBXO11 的部分缺失组成：外显子 2-13 的 21 kb 基因内缺失，以及通过删除外显子 12-24 破坏 FBXO11 3 素末端的 170 kb 缺失。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的体细胞突变

段等人（2012）证明 BCL6（109565）是包含 F框蛋白 FBXO11 的 SKP1-CUL1-F框蛋白（SCF）泛素连接酶复合物的泛素化和蛋白酶体降解的靶标。研究发现，编码 FBXO11 的基因在多种弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系中被删除或突变，并且 FBXO11 的失活与 BCL6 水平和稳定性的增加相关。同样，FBXO11 在原发性 DLBCL 中被删除或突变。值得注意的是，肿瘤来源的 FBXO11 突变体表现出诱导 BCL6 降解的能力受损。在 FBXO11 缺失的 DLBCL 细胞中重建 FBXO11 表达可促进 BCL6 泛素化和降解，抑制细胞增殖并诱导细胞死亡。 FBXO11缺失的DLBCL细胞在免疫缺陷小鼠中产生肿瘤，并且FBXO11重建抑制了致瘤性。段等人（2012）揭示了控制 BCL6 稳定性的分子机制，并提出 FBXO11 的突变和缺失通过 BCL6 稳定性促进淋巴瘤发生。作者表示，DLBCL 中发现的缺失/突变大部分是单等位基因，表明 FBXO11 是单倍体不足的抑癌基因。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，伴有面部畸形和行为异常
FBXO11、ILE538VAL

在一名 9 岁男孩（患者 1）中，患有智力发育障碍、面容畸形和行为异常（IDDFBA; 618089），Gregor 等人（2018）在 FBXO11 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1612A-G 转变（c.1612A-G, NM_001190274.1），导致第一个高度保守残基处的 ile538 到 val（I538V）取代CASH 域，对于底物识别很重要。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但分子模型表明该变体会破坏 CASH 结构域的稳定性，导致功能丧失和单倍体不足。

.0002 伴有面部畸形和行为异常的智力发育障碍
FBXO11、ARG138SER

在一名 8 岁女孩（患者 2）中，她患有智力发育障碍、面容畸形和行为异常（IDDFBA；618089），Gregor 等人（2018）在 FBXO11 基因中发现了一个从头杂合的 c.414A-T 颠换（c.414A-T, NM_001190274.1），导致 arg138 到 Ser（R138S）的替换位于 FBXO11 基因上游高度保守的残基处。 F-Box 类似域。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致功能丧失和单倍体不足。

.0003 智力发育障碍，伴有面部畸形和行为异常
FBXO11、SER840PRO

在一名 29 岁女性（患者 5）中，她患有智力发育障碍、面容畸形和行为异常（IDDFBA；618089），Gregor 等人（2018）在 FBXO11 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2518T-C 转变（c.2518T-C, NM_001190274.1），导致 UBR 中高度保守的残基处发生 ser840 到 pro（S840P）的取代- 结构域，对于 E3 泛素连接酶功能很重要。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但分子模型预测突变将导致功能丧失和单倍体不足。

.0004 伴有面部畸形和行为异常的智力发育障碍
FBXO11、1-BP DUP、NT2709

在一名 2 岁男孩（患者 17）中，他患有智力发育障碍、面容畸形和行为异常（IDDFBA；618089），Gregor 等人（2018）在 FBXO11 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.2709dup, NM_001190274.1），预计会导致移码和提前终止（Glu904Ter）。

.0005 智力发育障碍，伴有面部畸形和行为异常
FBXO11、2-BP DEL、2738AT

在一名患有智力发育障碍、面容畸形和行为异常的 9 岁男孩（患者 18）中（IDDFBA; 618089），Gregor 等人（2018）在 FBXO11 基因中发现了一个从头杂合的 2 bp 缺失（c.2738_2739delAT, NM_001190274.1），预计会导致移码和提前终止（Tyr913Ter）。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致单倍剂量不足的功能丧失。该患者最初由 Martinez 等人报道（2017）作为一项大型研究的一部分，该研究对 92 名智力障碍患者进行了基因组的下一代测序。

Fritzen 等人对一名患有 IDDFBA 的 3 岁男孩进行了研究（2018）在 FBXO11 基因的外显子 23 中发现了一个从头杂合的 c.2738_2739delAT 突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

.0006 伴有面部畸形和行为异常的智力发育障碍
FBXO11、1-BP DUP、IVS3DS

Fritzen 等人对一名 14 岁德国男孩（患者 1）进行了研究，该男孩患有智力发育障碍、面容畸形和行为异常（IDDFBA；618089）（2018）在 FBXO11 基因的内含子 3 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.442+1dup, NM_001190274），预计会导致异常剪接和功能丧失。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。它不存在于 dbSNP 或 ExAC 数据库中。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。