乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性; BROVCA3

乳腺癌，家族性，易患 3 种癌症
卵巢癌，家族性，易感性，包括 3

此条目使用了数字符号（#），因为对家族性乳腺癌-卵巢癌 3（BROVCA3） 的易感性是由染色体 17q22 上的 RAD51C 基因（602774） 的杂合种系突变引起的。

有关乳腺癌-卵巢癌易感性的遗传异质性的讨论，请参见 BROVCA1（604370）。

有关乳腺癌和卵巢癌的一般讨论，请分别参见 114480 和 167000。

▼ 临床特征

梅德尔等人（2010） 鉴定了 6 个不相关的德国家系患有乳腺癌卵巢癌，这些乳腺癌与 RAD51C 基因的杂合种系突变有关。每个家庭至少有 2 名受影响的妇女。乳腺癌的平均发病年龄为 53 岁（范围 33 至 78 岁），卵巢癌的平均发病年龄为 60 岁（范围 50 至 81 岁）。这些年龄分别高于德国 BROVCA1 和 BROVCA2（612555） 乳腺癌的平均年龄 40 岁和 46 ，但低于散发性乳腺癌的平均年龄 63 岁。对于卵巢癌，携带 BRCA1（113705） 或 BRCA2（600185） 突变的个体和普通人群的平均发病年龄分别为 49 岁、58 岁和 68 岁。具有 RAD51C 突变的家庭中没有一个有男性乳腺癌患者。 BROVCA3 的分离模式是惊人且完整的：接受测试的 70 岁以上的健康女性中没有一个继承了突变，所有患上恶性肿瘤的受影响的一级亲属都是突变携带者。 11例乳腺癌病理报告显示，10例为浸润性导管癌； 1为浸润前导管癌。雌激素（ESR1；133430）和孕激素（PGR；607311）受体状态变化；所有肿瘤的 HER2/neu 均为阴性（164870）。这些发现表明，RAD51C 相关乳腺癌与 BRCA1 相关乳腺癌不同，并且可能与 BRCA2 相关乳腺癌等更有利的组织病理学特征相关。 7 例卵巢癌的病理报告显示，6 例为浸润性浆液性腺癌，1 例为浸润性子宫内膜样腺癌。

▼ 分子遗传学

梅德尔等人（2010） 在 480 名乳腺癌和卵巢癌谱系的无关女性中，有 6 名（1.3%） 发现了 RAD51C 基因中 6 种不同的单等位基因（杂合）致病性突变（例如 602774.0002-602774.0004）。有 2 个移码插入、2 个剪接位点突变和 2 个非功能性错义突变。在 620 个仅患有乳腺癌的家系或 2,912 个德国健康对照中未发现 RAD51C 突变。肿瘤组织分析显示 RAD51C 基因座杂合性丧失，体外研究表明突变蛋白无法恢复 RAD51C 缺陷细胞的正常 RAD51C 活性。这些发现与 RAD51C 作为肿瘤抑制基因的作用一致。梅德尔等人（2010） 得出的结论是，结果支持“常见疾病，罕见等位基因”。癌症的假设。

佩尔塔里等人（2011） 在芬兰乳腺癌卵巢癌患者中发现了 RAD51C 基因中的 2 个复发突变（602774.0007 和 602774.0008）。与家族性乳腺癌和卵巢癌风险增加相关的突变（比值比（OR） 为 13.59；与对照组相比，p = 0.026），特别是在没有乳腺癌的情况下与家族性卵巢癌相关（OR 为 213；p = 0.0002 ）。这些突变也与未选择的卵巢癌相关（OR 为 6.31；p = 0.033），但家族病例中的突变率显着较高。然而，仅在家族性乳腺癌病例中未发现突变，并且所有乳腺癌病例中的突变频率与对照组没有差异。结果提示RAD51C是卵巢癌的中高危易感基因。

汤普森等人（2012） 在 335 个患有乳腺癌或卵巢癌的家庭中的 2 个中发现了 RAD51C 基因中的 2 个截短突变（参见例如 602774.0005）。另外 267 名卵巢癌患者中的一名被发现携带另一种截短突变（602774.0006）。在 1,053 个仅患有乳腺癌的家庭中未发现 RAD51C 突变。研究结果表明，在卵巢癌风险增加的家庭中，RAD51C 突变的频率较低（低于 1%），特别是在乳腺癌背景下。

Loveday 等人在来自有或不患有乳腺癌的卵巢癌家族史的 1,132 名先证者中，以及来自医院未经选择的病例系列中的 272 名卵巢癌患者中，（2012） 在 RAD51C 基因中发现了 12 个截短突变。其中九个突变发生在家族病例中，但在任何一个家族中都没有证明与疾病有关的分离。 1,156 名对照中的 1 名也发现了一种突变。 RAD51C 突变携带者患卵巢癌的相对风险估计为 5.88（p = 7.65 x 10（-7））。相反，没有证据表明与乳腺癌相关（相对风险 = 0.91，p = 0.8）。