托尔钦-勒卡涅克综合征; TOLCAS

伴有行为异常和不同程度骨缺损的智力发育障碍

有证据表明 Tolchin-Le Caignec 综合征（TOLCAS） 是由染色体 11p15 上的 SOX6 基因（607257） 杂合突变引起的。

▼ 说明

托尔钦-勒卡涅克综合征（TOLCAS） 是一种发育障碍，其特征是轻度至中度智力发育受损和行为问题，例如自闭症、多动症、情绪不稳定和攻击性发作。许多患者有骨异常，包括骨软骨瘤、颅缝早闭、面容畸形、蜘蛛指畸形和头围过大。极少数情况下，还可能观察到其他先天性异常。这些附加特征和骨缺损变化很大（Tolchin 等人，2020 年总结）。

▼ 临床特征

托尔钦等人（2020） 报告了 16 名无关患者和一个由 3 名同胞和一名患有发育障碍的受影响父亲组成的家庭。这些患者来自北美或欧洲多个国家，被确定为发育迟缓或智力障碍。表型各不相同，但大多数都有整体发育迟缓，智力发育有轻度至中度受损。许多患者存在行为问题，包括多动症和自闭症。一些患者还观察到睡眠障碍、情绪不稳定、焦虑、不安、对立障碍和攻击性发作。据报道，两名患者缺乏危险感。三名无关的患者患有颅缝早闭并伴有舟状头畸形或氧头畸形。这些患者和其他几位患者具有畸形特征，包括枕骨突出、前额高、小颌、距距过远、双颞骨狭窄、鼻梁宽、耳朵大或位置低以及眉毛浓密。然而，没有可识别的格式塔。家里的两个兄弟（P1 和 P2）和 1 个无血缘关系的女孩（P16）患有多发性骨软骨瘤。该家庭的一名 12 个月大的孩子（P3） 发育正常，但有一些先天性异常，包括直肠分离、脐疝和心脏横纹肌瘤。在 1 或 2 名患者中发现了高度可变的附加特征，例如感音神经性耳聋、远视、腭异常、扁平足和蜘蛛指畸形。少数患者出现震颤或书写困难，但未观察到肌张力障碍和异常运动。尽管 2 名不相关的患者头围较大（+4 SD），但总体生长总体正常。

▼ 遗传

Tolchin 等人在大多数 TOLCAS 患者中发现了 SOX6 基因的杂合突变（2020）从头开始。然而，有 2 个家族表现出该疾病的常染色体显性遗传。

▼ 分子遗传学

Tolchin 等人在来自 17 个不相关家庭的 19 名 TOLCAS 患者中进行了研究（2020） 鉴定了 SOX6 基因中的杂合基因内缺失或点突变（参见例如 607257.0002-607257.0006）。患者来自不同国家，通过全外显子组或全基因组测序发现突变，并通过桑格测序确认。在 14 名患者中，突变是从头发生的；来自 2 个家庭的 4 名兄弟姐妹从受影响的父亲那里继承了缺失；另外一名患者从一位未受影响的父亲那里遗传了这种突变，他是嵌合体。有 6 个具有不同断点的基因内缺失（CNV）、4 个无义突变和 2 个移码突变。尚未对这些变异进行功能研究，但预计它们会导致功能丧失和单倍体不足。两名不相关的患者在 HMG 结构域的保守残基处携带错义突变（M605T 和 W639R）。这些变体的体外功能研究表明，存在功能丧失效应，缺乏转录活性，并且没有显性负效应的证据。最后 2 名患者携带发生在 HMG 结构域之外的杂合错义变异（W161C 和 S746L）。这些变体的体外功能表达研究并未显示转录受损。托尔钦等人（2020） 指出，携带 W161C 变异的患者还携带 MECP2 基因（300005） 突变，这可能导致了他的严重表型。携带S746L变异的患者也有严重的表型，这可能是由于不同的致病作用所致。作者指出，SOX6 在神经发生和软骨发生中发挥作用，这可以解释表型特征。