远端关节挛缩，2B3 型； DA2B3

有证据表明 2B3 型远端关节弯曲（DA2B3）是由染色体 17p13 上 MYH3 基因（160720）的杂合突变引起的。

▼ 说明

2B3 型远端关节弯曲（DA2B3）的特点是面部畸形和先天性关节挛缩，主要累及远端。一些患者表现出肌肉无力（Tajsharghi et al., 2008）。据报道，家庭间和家庭内存在相当大的变异性（Xu et al., 2018）。

▼ 临床特征

塔吉沙尔吉等人（2008）报道了 2 个不相关的家族患有远端关节弯曲和 MYH3 基因突变。第一个家庭由一对母女（患者 1 和 2）组成，其临床特征包括身材矮小、脊柱侧凸、轻度面部畸形、肌力下降以及近端和远端关节（包括肩部）挛缩。在第二个家庭中，先证者是一名男性（患者 3），表现出较轻度的 DA2B，主要是手部挛缩，下颌、肘部和足部轻度受累，肌肉力量正常。据报道，该男子的 3 个孩子均出现远端关节弯曲症状。患者 1 和 2 的肌肉活检显示轻微的病理变化，由于频繁出现小 1 型纤维，纤维尺寸的变异性增加，显示出轻微的优势。 3号患者的三角肌活检显示散在的小1型纤维，但没有明显的病理改变。在任何活检样本中均未检测到胚胎 MYH3 亚型，这与正常发育下调一致。塔吉沙尔吉等人（2008）提出，与 MYH3 突变相关的远端关节弯曲可能会在胎儿发育过程中引起严重的肌病，导致先天性关节挛缩，并在出生后胚胎肌球蛋白下调后残留肌肉缺陷，表现为肌病。

金伯等人（2012）报道了 3 个患有远端关节弯曲的瑞典家庭，并指出他们表现出不同的外显率和表现力（Kimber（2019）证实，其中 2 个家族（家族 1 和家族 2）之前曾被 Tajsharghi 等人（2008）报道过）。在对父亲和来自家庭 2 的 3 名受影响的孩子进行详细的临床检查后，Kimber 等人发现，他们都是 MYH3 基因（160720.0008）中相同 A234T 突变的杂合子（2012）指定父亲和 1 个双胞胎姐妹代表 DA2B，而另一个双胞胎姐妹和一个弟弟被指定为具有 DA1（见 108120）表型。家庭3中，有2个兄弟手脚挛缩，但没有面部畸形，携带MYH3错义突变，诊断为DA1。作者还指出，这两个家庭中都存在无症状携带者，表现出不同的外显率：在家庭 2 中，未受影响的祖父携带与他受影响的儿子和 3 个受影响的孙子相同的突变；在第3个家庭中，父亲是他的两个儿子中发现的相同突变的无症状携带者，尽管他在童年时期有足部挛缩史。

徐等人（2018）检查了来自一个 4 代中国大家庭的 7 名受影响个体，患有远端关节弯曲症和明显的家族内表型变异。大多数受影响的成员表现出畸形的面部特征，包括三角脸、下垂、突出的鼻唇沟和耳垂附着； 2 人的鼻子很宽，2 人的嘴也稍小。先证者和一位叔叔出现了最严重的手部关节挛缩，先证者患有马蹄内翻足。相比之下，其他 3 名受影响的家庭成员主要表现出面部畸形，几乎没有手部受累。

▼ 分子遗传学

Toydemir 等人在一组 38 名被诊断患有 DA2B（Sheldon-Hall 综合征；SHS）的先证者队列中，他们的 TNNI2（191043）或 TNNT3（191044）基因突变呈阴性（2006）筛选了 MYH3 基因，并在 12 个家族性病例中的 5 个（42%）和 26 个散发病例中的 7 个（27%）中鉴定出杂合突变（参见，例如 160720.0003、160720.0005 和 160720.0006）。三名 Freeman-Sheldon 综合征患者（DA2A; 193700）和 2 名诊断为 DA2B 的患者在 MYH3 基因（160720.0003）中存在 T178I 突变。作者指出，MYH3、TNNI2 和 TNNT3 基因突变约占所有 DA2B 研究病例的一半。

塔吉沙尔吉等人（2008）分析了 2 个不相关的远端关节弯曲家族的 MYH3 编码序列，并鉴定了 2 个不同的杂合突变（160720.0007 和 160720.0008），它们在各自的家族中与疾病分离。

Xu 等人通过对患有 2B 型远端关节弯曲症的第 4 代中国家族受影响成员进行全外显子组捕获和大规模并行测序（2018）鉴定了 MYH3 基因（Y387C; 160720.0012）中错义突变的杂合性，该突变与疾病完全分离，并且在 250 个中国对照或 ExAC 数据库中未发现。作者表示，这是第一个因 MYH3 基因突变而患有远端关节弯曲的亚洲家庭。

关联待确认

阿尔瓦拉多等人（2011）研究了一个家庭，其中 6 名成员患有马蹄足，需要多次手术矫正，和/或轻度手部挛缩。该家族的 MYBPC1 基因突变呈阴性，但外显子组测序显示 MYH3 基因（chr17：10488494A-T，NCBI36）中存在杂合错义突变（F437I），该突变在 2 名患有马蹄足和手挛缩的同胞中发现，在 2 名同胞中发现仅患有马蹄内翻足，1 名同胞患有青少年发病的轻度手部挛缩，涉及远端指间关节。该表型似乎是不完全渗透的。父母显然没有受到影响，他们的突变状态也没有报告。两名未受影响的同胞和其中一名同胞的一名未受影响的女儿不携带该突变，而同一同胞的另一个女儿患有马蹄内翻足并携带 F437I 变异。没有功能研究的报道。作者建议，在孤立性马蹄内翻足的病例中，应考虑诊断 1 型远端关节挛缩症，特别是当任何家庭成员都存在手部挛缩或马蹄内翻足严重且对治疗有抵抗力时。