BBS7 基因; BBS7

FLJ10715

HGNC 批准的基因符号：BBS7

细胞遗传学位置：4q27 基因组坐标（GRCh38）：4:121,824,329-121,870,474（来自 NCBI）

▼ 说明

BBS7 是形成纤毛发生所需蛋白质复合物稳定核心的 7 个 BBS 蛋白之一（Nachury 等，2007）。

▼ 克隆与表达

为了促进 BBS2（606151）基因家族成员中关键域的识别，Badano 等人（2003）通过使用人类和斑马鱼 BBS2 肽序列进行系统发育和基因组研究来搜索表达序列标签数据库（dbEST）以及人类基因组计划提供的人类基因组草案的翻译，搜索与 BBS2 具有中等相似性的基因。他们鉴定了 2 个新基因，最初命名为 BBS2L1 和 BBS2L2，它们与 BBS2 的 2 个离散的重叠区域表现出适度的相似性。他们表明 BBS2L1 突变引起 Bardet-Biedl 综合征（BBS7; 615984），从而定义了该综合征的一个新基因座 BBS7，而 BBS2L2 被孤立证明是 BBS1（209901）（Mykytyn 等人，2002）。 BBS7 基因包含一个 672 个氨基酸的开放解读码组（ORF）。小鼠直系同源蛋白与人类 BBS7 蛋白具有 91.5% 的同一性。对成人和胎儿组织的 Northern 印迹分析检测到 2.7 kb BBS7 转录本在大多数人体组织中以低至中等水平表达。 Northern 印迹分析和 RT-PCR 证实存在 2 种选择性剪接异构体。

▼ 基因结构

巴达诺等人（2003）确定了 BBS7 基因中存在 19 个外显子。

▼ 测绘

BBS7 基因定位于染色体 4q27（Badano 等，2003）。

▼ 基因功能

纳丘里等人（2007）发现 BBS1（209901）、BBS2、BBS4（600374）、BBS5（603650）、BBS7、BBS8（TTC8; 608132）和 BBS9（607968）以化学计量从人视网膜色素上皮（RPE）细胞中共纯化，并且来自小鼠睾丸。 PCM1（600299）和 α-微管蛋白（参见 602529）/β-微管蛋白（191130）以亚化学计量共纯化。复合物的表观分子质量，Nachury 等人（2007）称为 BBSome，为 438 kD，沉降系数为 14S。该复合物与 PCM1 一起定位于细胞质中的非膜中心粒卫星，并且在不存在 PCM1 的情况下定位于睫状膜。共转染和免疫沉淀实验表明，BBS9 是复杂组织亚基，BBS5 介导与磷脂（主要是磷脂酰肌醇 3-磷酸）的结合。 BBS1 介导与 RABIN8（RAB3IP; 608686）的相互作用，RABIN8 是小 G 蛋白 RAB8（RAB8A; 165040）的鸟嘌呤核苷酸交换因子。纳丘里等人（2007）发现RAB8通过胞吐囊泡与睫状膜基部的融合促进睫状膜生长。他们得出结论，BBS 蛋白可能在向初级纤毛的膜转移中发挥作用。

洛克捷夫等人（2008）发现 BBIP10（613605）与来自 RPE 细胞的 BBS 蛋白复合物共纯化并共沉淀。通过小干扰 RNA 敲低 RPE 细胞中的 BBIP10 会损害 BBS 蛋白复合物的组装，并导致纤毛发生失败。 BBS1、BBS5 或 PCM1 的敲低会导致 RPE 细胞中纤毛发生的类似失败。 BBIP10 或 BBS8 的消耗增加了间期细胞中心体分裂的频率。 BBIP10 还在细胞质微管稳定和乙酰化中发挥作用，这似乎与其在 BBS 蛋白复合物组装中的作用无关。

Jin 等人使用均质牛视网膜进行蛋白质下拉测定（2010）表明 ARL6（608845）结合 BBS 蛋白复合物。人类 RPE 细胞中 ARL6 的耗尽并不影响复合物的组装，但会阻止其定位到纤毛。 ARL6 和蛋白复合物靶向纤毛需要 ARL6 结合 GTP，但不需要 ARL6 GTP 酶活性。当处于 GTP 结合形式时，ARL6 的 N 端两亲性螺旋结合脑脂质脂质体并招募 BBS 蛋白复合物。募集后，该复合物似乎聚合成电子致密的平面涂层，并在测试货物蛋白横向转移到睫状膜方面发挥作用。

Seo 等人通过转基因小鼠睾丸的质谱分析（2011）发现 Lxtfl1（606568）与人 BBS4 以及核心小鼠 BBS 复合体亚基 Bbs1、Bbs2、Bbs5、Bbs7、Bbs8 和 Bbs9 共纯化。人 RPE 细胞的免疫组织化学分析显示 LXTFL1 和 BBS9 在细胞质点中共定位。小干扰RNA的使用揭示了每个BBS亚基在BBS复合体组装和转移中的不同功能。 LZTFL1 耗竭和过表达研究表明，LZTFL1 在 BBS 复合物转移中具有负面作用，但 LZTFL1 对 BBS 复合物组装没有影响。突变分析表明，Lztfl1 的 C 端部分与 Bbs9 的 C 端结构域相互作用，Lztfl1 的 N 端部分负向调节 BBS 复合物转移。通过 GLI1（165220）表达和 SMO（SMOH; 601500）纤毛转移来测量，几个 BBS 亚基和 LZTFL1 的耗尽也会改变 Hedgehog（SHH; 600725）信号传导。

▼ 生化特征

BBS7 与 BBS2 残基 147 和 398 之间的 252 个氨基酸区域具有相似性（2003）鉴定了位于残基 171 至 315 之间的保守区域中的一个结构域，预计该结构域编码 6 叶片 β 螺旋桨结构。 BBS1、BBS2和BBS7的局部对齐表明BBS1和BBS7都包含该域的部分重叠部分。巴达诺等人（2003）得出结论，BBS1、BBS2 和 BBS7 之间的这种潜在结构联系可能表明这些基因属于不同的蛋白质亚家族，其中任何一个的突变都会导致相同的临床实体。

Jin 等人使用计算分析（2010）发现 BBS 蛋白复合物与经典外壳复合物 COPI（601924）、COPII（参见 610511）和网格蛋白 AP1（参见 603531）具有相同的结构特征。 BBS4 和 BBS8 几乎完全由四肽重复序列（TPR）组成（分别为 13 和 12.5 个 TPR），预计它们会折叠成延伸的杆状 α 螺线管。 BBS1、BBS2、BBS7 和 BBS9 各自具有 N 端 β 螺旋桨折叠，后跟两亲性螺旋接头和 γ-适应素（AP1G1；603533）耳基序。在 BBS2、BBS7 和 BBS9 中，耳基序后面是 α/β 平台结构域和 α 螺旋。在 BBS1 中，4 螺旋束插入到 β 螺旋桨的第二个和第三个叶片之间。 BBS5 包含 2 个血小板-白细胞C 激酶底物（PLEK; 173570）同源结构域和一个 3 螺旋束，而 BBIP10 由 2 个 α 螺旋组成。金等人（2010）得出的结论是，BBS 蛋白复合物内丰富的 β 螺旋桨、α 螺线管和附属结构域表明它与典型外壳复合物具有共同的进化关系。

▼ 分子遗传学

巴达诺等人（2003）通过在来自 84 个主要欧洲血统的孤立家庭的患有 BBS 的患者中筛选该基因的所有外显子和两个剪接变体的剪接点来寻找 BBS7 基因的突变。在 3 个家系中发现了潜在的致病突变。测试“BBS2L1”是否已打开Badano 等人认为，该基因座（后来称为 BBS7 基因座）确实具有致病性（2003）检查了来自沙特阿拉伯的 9 个近亲血统的全基因组基因型，通过单倍型和序列分析，每个基因型都被排除在所有先前已知的基因座中隐性突变之外。在 1 个谱系中，他们在 4q26-q27 上发现了一个超过 5 cM 的纯合性区域，该区域包含 BBS7 基因组位点。通过进行额外的连锁研究，他们确定只有受影响的个体在 BBS7 近端延伸至少 2.6 cM 和远端超过 3 cM 的区域中是纯合的，并且他们在 D4S408 的 theta = 0.001 处得出了 1.8 的多点 lod 评分，其中距 BBS7 近端 2.6 cM。在受影响的个体中发现了纯合移码突变（607590.0003）。

Najmabadi 等人通过对 136 个近亲家庭（超过 90% 的伊朗人，不到 10% 的土耳其或阿拉伯人）进行纯合性作图，然后进行外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式（2011）在分离 Bardet-Biedl 综合征的受影响家族（M324）成员中，鉴定了 BBS7 基因（607590.0004）中 6 bp 缺失的纯合性。

Harville 等人在全球 45 个 BBS 家族队列中使用纯合性作图（2010）在 20 个家族中鉴定出 17 个致病纯合突变，其中 4 个发生在 BBS7 基因中。

有关 Bardet-Biedl 综合征中三基因遗传的讨论，请参阅 209900。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 BARDET-BIEDL 综合征 7
BBS7、HIS323ARG

在 2 个谱系中，Badano 等人（2003）发现患有 Bardet-Biedl 综合征（BBS7; 615984）的个体在 BBS7 基因的外显子 10 中的 his323 至 arg（H323R）改变是纯合的。

.0002 BARDET-BIEDL 综合征 1/7，DIGENIC
BBS7、THR211ILE

在一个家庭的双臂之中，巴达诺等人（2003）发现患有 Bardet-Biedl 综合征（BBS7; 615984）的个体 BBS7 基因中 thr211 至 ile（T211I）的改变是纯合的。在该家族的一个分支中，受影响的个体是近亲交配的后代。受影响的个体还在 BBS1（209901.0006）的外显子 8 中携带 glu234 至 lys（E234K）的改变，这增加了 BBS7 可能与其他基因座发生遗传相互作用以产生 BBS 表型的可能性。

.0003 BARDET-BIEDL 综合征 7
BBS7、4-BP DEL、AAGA

在患有 Bardet-Biedl 综合征（BBS7; 615984）的沙特近亲血统中，Badano 等人（2003）鉴定了 BBS7 基因中的纯合 4-bp 缺失，该缺失消除了外显子 7 中位置 237 的赖氨酸，并且通过概念翻译，导致外显子 9 残基 296（K237fsX296）处提前终止。这种改变消除了近 65% 的预测蛋白，它在 288 条对照染色体（包括正常、不相关的沙特个体的 96 条染色体）中缺失，并且之前获得的突变数据支持了 BBS2L1 代表一个新的 BBS 基因座的观点，该基因座被称为 BBS7。

.0004 BARDET-BIEDL 综合征 7
BBS7、6-BP DEL、NT533

Najmabadi 等人在一个家庭（M324）中，其 6 个孩子中有 4 个患有 Bardet-Biedl 综合征（BBS7; 615984），其特征是严重智力障碍、多指畸形和肥胖（2011）在 BBS7 基因中鉴定出密码子 533（chr4:122973915-122973920, NCBI36）处的 6 bp 缺失。这种突变在受影响个体的纯合性中被发现，并在家族中与疾病分离。