丙型肝炎病毒，易感性

HCV，易感性

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丙型肝炎病毒，包括耐药性
HCV，耐药
丙型肝炎病毒感染、治疗反应，包括

几个不同基因的变异可能会影响对丙型肝炎病毒（HCV）感染的易感性和抵抗力。

▼ 说明

HCV主要通过血液遗传，感染世界上约3%的人口。 HCV 感染会引起急性肝炎，20% 至 50% 的病例可自行消退，但不会产生永久免疫力。在 50% 至 80% 的病例中，HCV 感染会转为慢性并导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。因此，HCV 感染是全球主要致命物，也是美国肝衰竭的最常见原因。HCV 在感染人类免疫缺陷病毒（HIV；参见 609423）的个体中是机会性的，其中约 25% 合并感染 HCV。 HCV 感染还与冷球蛋白血症相关（参见 123550），这是一种 B 淋巴细胞增殖性疾病（Pawlotsky，2004；Chisari（2005）；Pileri 等，1998）。

▼ 发病机制

病毒进入

皮莱里等人（1998）证明 HCV 包膜蛋白 E2 与人 CD81（186845）结合，CD81 是一种在多种细胞类型（包括肝细胞和 B 淋巴细胞）上表达的四跨膜蛋白。 E2 的结合被对应到 CD81 的主要细胞外环。含有该环的重组分子与HCV结合，体内中和HCV感染的抗体在体外抑制病毒与CD81的结合。

HCV 不易在细胞培养系统中复制，因此很难确定病毒细胞受体的信息。然而，关于 HCV 在混合冷球蛋白血症中的作用的研究的一些观察结果为 HCV 进入细胞提供了一些见解。有证据表明，HCV 和其他病毒通过低密度脂蛋白（LDL）受体的介导进入细胞：通过证明这些病毒的内吞作用与 LDL 受体（LDLR；606945）活性相关，通过抗 LDL 完全抑制可检测的内吞作用受体抗体，通过抗载脂蛋白 E（APOE; 107741）和抗载脂蛋白 B（APOB; 107730）抗体抑制，通过化学方法消除脂蛋白/LDL 受体相互作用，以及通过内吞抑制剂苯胂氧化物抑制。阿涅洛等人（1999）提供了确凿的证据，即已知对其中一种病毒牛病毒性腹泻病毒（BVDV）感染具有抵抗力的细胞上缺乏可检测的 LDL 受体。通过 LDL 受体的内吞作用被证明是由病毒与极低密度脂蛋白（VLDL）或 LDL 复合介导的，但不是高密度脂蛋白（HDL）。使用 LDL 受体缺陷细胞或溶细胞 BVDV 系统的研究表明，LDL 受体可能是这些病毒进入细胞的主要但不是唯一途径。

斯卡塞利等人（2002）确定 SCARB1（601040）是 HCV 糖蛋白 E2 的受体。发现 SCARB1 和 E2 之间的结合与病毒分离株的基因型无关。

波尔曼等人（2003）表明HCV与细胞膜上的DCSIGN（CD209；604672）和DCSIGNR（LSIGN或CD209L；605872）结合。

加德纳等人（2003）对 HCV 的亲肝性进行了解释。他们证明 LSIGN 和 DCSIGN 特异性结合感染个体血清中天然存在的 HCV。进一步的研究表明，结合是由 HCV 包膜糖蛋白 E2 介导的，并被特定抑制剂阻断。因此，LSIGN代表HCV的肝脏特异性受体，LSIGN和DCSIGN都可能在HCV感染和免疫中发挥重要作用。

HCV 进入细胞涉及糖胺聚糖和 2 种宿主蛋白 SCARB1 和 CD81，它们与病毒 E2 糖蛋白结合。然而，一些表达所有这 3 个因子的细胞系不允许病毒进入。 Evans 等人使用迭代表达克隆方法（2007）确定 CLDN1（603718）对于 HCV 进入至关重要。 CLDN1 在一些（但不是全部）不允许的细胞系中表达，允许 HCV 进入，表明存在 1 种或多种额外的 HCV 进入因子。其他 CLDN 家族成员未能使不允许的细胞系允许 HCV 感染。 CLDN1 小干扰 RNA 治疗可抑制 HCV 感染。 CLDN1 和其他 CLDN 之间的细胞外环（EL）交换以及突变分析表明，CLDN1 EL1 的 N 末端三分之一是 HCV 进入所必需的。在不同时间用 CD81 或 CLDN1 抗体处理细胞表明，在 HCV 进入过程中，CD81 先于 CLDN1 发挥作用。埃文斯等人（2007）得出结论，CLDN1 是 HCV 进入的关键因素，也是抗病毒药物开发的新靶点。

郑等人（2007）发现，与 CLDN1 一样，CLDN6（615798）和 CLDN9（615799）在允许 HCV 的人肝细胞癌细胞中充当 HCV 进入的受体。实时 PCR 显示，在不允许的 293T 细胞中，任一紧密蛋白的过度表达都会导致 HCV 进入的易感性。突变分析显示CLDN9胞外loop-1中的val32、asn38、val45和glu48是HCV感染所必需的。

Lupberger 等人使用功能性 RNA 干扰激酶筛选（2011）将 EGFR（131550）和 EPHA2（176946）鉴定为 HCV 进入细胞的宿主辅助因子。临床批准的受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂（厄洛替尼和达沙替尼）或 RTK 特异性抗体可削弱细胞培养物和人肝嵌合小鼠模型中所有主要 HCV 基因型和病毒逃逸变异的感染。 EGFR 和 EPHA2 通过调节 CD81-CLDN1 辅助受体关联和病毒糖蛋白依赖性膜融合来介导 HCV 进入。卢普伯格等人（2011）得出结论，RTK 是 HCV 进入辅助因子，RTK 抑制剂具有显着的抗病毒活性，可能有助于预防和治疗 HCV 感染。

正如对其他 HCV 进入因素所观察到的那样，Sainz 等人（2012）发现 HCV 感染后人肝细胞系中胆固醇敏感受体 NPC1L1（608010）的表达下调。通过小干扰RNA或抗体治疗阻断NPC1L1可降低HCV感染的易感性，但不会降低水泡性口炎病毒感染的易感性。使用拮抗 NPC1L1 的降胆固醇药物依折麦布进行治疗，还可以通过在受体结合后以及融合时或融合前直接抑制病毒进入来降低对 HCV 感染的易感性。塞恩斯等人（2012）得出结论，NPC1L1 是 HCV 细胞进入因子和潜在的抗病毒靶点。

病毒复制

有关 HCV 复制的综述，请参阅 Lindenbach 和 Rice（2005）。

mRNA 的翻译通常需要修饰 5-prime cap，但一些病毒和细胞 mRNA 使用由内部核糖体进入位点（IRES）介导的不依赖帽的核糖体结合机制。 HCV 的 5-prime UTR 在所有菌株中都高度保守，并折叠成 IRES，直接与 40S 核糖体亚基结合。 Kruger 等人使用基于核酶的选择系统（2000）鉴定出 EIF2-γ（EIF2S3; 300161）和 EIF2B-γ（EIF2B3; 606273）是参与 HCV IRES 功能的细胞因子。他们使用针对这些基因 mRNA 内位点的核酶验证了 EIF2-γ 和 EIF2B-γ 在 HCV IRES 介导的翻译中的参与。

福伊等人（2003）表明HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶阻断IRF3（603734）的磷酸化和效应子作用以产生持续感染。通过突变或酮酰胺拟肽抑制剂破坏 NS3/4A 蛋白酶功能可以解除这种阻断，并在用不相关病毒进行细胞攻击后恢复 IRF3 磷酸化。福伊等人（2003）还表明，显性失活或组成型活性IRF3突变体分别增强或抑制肝癌细胞中的HCV RNA复制。福伊等人（2003）得出结论，NS3/4A 蛋白酶代表了双重治疗靶点，对其的抑制既可以阻止病毒复制，又可以恢复 IRF3 对 HCV 感染的控制。

王等人（2005）发现 FBL2（605652）与 HCV NS5A 蛋白形成稳定的免疫沉淀复合物。 FBL2-NS5A 关联需要 CAAX 基序，但不需要 FBL2 的 F 框。然而，F 框的缺失导致显性失活蛋白，当在肝癌细胞系中过度表达时，该蛋白会抑制 HCV RNA 复制。这种抑制可以通过 NS5A 共表达来克服。通过小干扰 RNA 减少 FBL2 表达，HCV RNA 表达也减少了相当的量。王等人（2005）得出结论，香叶基香叶基化的 FBL2 在对 HCV RNA 复制至关重要的反应中与 NS5A 结合。

乔普林等人（2005）发现肝细胞中 microRNA-122（miR122; 609582）的隔离导致自主复制的 HCV RNA 显着丧失。突变分析揭示了 miR122 与 HCV 基因组的 5-prime 非编码区之间存在遗传相互作用，但这种相互作用不会损害 mRNA 翻译或 RNA 稳定性。乔普林等人（2005）得出结论，miR122 可能促进 HCV RNA 的复制，并提出 miR122 可能是抗病毒干预的靶标。

Li 等人使用两部分小干扰 RNA 筛选，然后进行 RT-PCR 验证（2009）鉴定了 30 多个与 HCV 遗传有关的宿主基因。生物信息学荟萃分析将新数据与之前的功能和蛋白质组学研究相结合，以增强对 HCV 发病机制的理解并提出潜在的治疗靶点。

兰福德等人（2010）发现，用与 miR122 互补的锁核酸修饰寡核苷酸治疗慢性感染的黑猩猩，可持久抑制 HCV 病毒血症，且没有证据表明接受治疗的动物存在病毒耐药性或副作用。此外，肝活检的转录组和组织学分析表明，miR122 种子位点的靶 mRNA 去抑制、干扰素（参见 147660）调节基因的下调以及 HCV 诱导的肝脏病理学的改善。兰福德等人（2010）表明，对该药物的长期病毒学反应且不出现 HCV 反弹，有望成为一种具有高耐药屏障的新型抗病毒疗法。

Herker 等人使用短发夹 RNA 和小分子 DGAT1（604900）抑制剂（2010）表明 DGAT1 而不是 DGAT2（606983）是 HCV 感染和病毒组装所必需的。免疫荧光显微镜和免疫共沉淀实验表明，在用 DGAT1 抑制剂处理的细胞中，病毒核心蛋白保留在内质网的脂滴中。赫克等人（2010）得出结论，DGAT1 是 HCV 感染的宿主因子，它结合核心蛋白，将其定位到 DGAT1 生成的脂滴上，并招募病毒 RNA 复制复合物进行病毒组装。 DGAT2 产生的脂滴在用 DGAT1 抑制剂处理的细胞中正常形成，表明 DGAT1 抑制剂可能可用作抗病毒疗法。

Maehama 等人利用短发夹 RNA 介导的基因沉默（2013）发现 II 类磷酸肌醇 3-激酶 PIK3C2B（602838），而不是 PIK3C2A（603601）或 PIK3C2G（609001），对于 HCV 在细胞中的繁殖是不可或缺的，并且 PIK3C2B 在 HCV 基因组复制中发挥作用。免疫印迹分析显示HCV核心蛋白与磷脂酰肌醇3,4-二磷酸结合。前滨等人（2013）提出PIK3C2B产生的磷酸肌醇通过与HCV核心蛋白结合在HCV复制周期中发挥着不可或缺的作用。

马吉祖布等人（2014）筛选了果蝇核糖体蛋白，以确定它们对细胞活力和促进双顺反子病毒科（DCV）病毒复制的影响。他们发现 Rack1（176981）的敲除不会影响细胞活力，但会导致 DCV 滴度降低。与依赖于内部核糖体进入位点（IRES）进行翻译的 DCV 不同，使用帽依赖性翻译起始的病毒不受 Rack1 敲低的影响。马吉祖布等人（2014）发现在人肝癌细胞系中沉默 RACK1 会显着损害 HCV 感染，这依赖于 IRES，其水平与 HCV 宿主因子 CD81 或 CYPA 沉默所观察到的水平相当（PPIA; 123840）。 RACK1 沉默不影响肝细胞增殖或活力。作者发现 RACK1 和 MIR122 通过不同的机制调节 HCV，进一步的机制分析表明 EIF3J（603910）参与了 RACK1 介导的 HCV 翻译。马吉祖布等人（2014）得出结论，RACK1 参与 IRES 介导的病毒翻译，但它不是细胞活力所必需的。

宿主免疫反应

Gale和Foy（2005）回顾了HCV直接在受感染的肝细胞和肝组织内触发、控制和逃避抗病毒防御以支持HCV复制和抵抗的机制。

Bowen 和 Walker（2005）概述了针对 HCV 的成功适应性免疫反应的特征，并回顾了可能解释持续感染个体体液和细胞免疫缺陷的逃避策略。

泰勒等人（1999）研究了HCV对干扰素耐药的机制。他们证明，HCV 包膜蛋白 E2 含有与干扰素诱导蛋白激酶 PKR（176871）的磷酸化位点以及 PKR 靶标翻译起始因子 EIF2-α（EIF2S1; 603907）相同的序列。 E2抑制PKR的激酶活性，阻断其对蛋白质合成和细胞生长的抑制作用。 E2 在 PKR 中的这种相互作用可能是 HCV 规避干扰素抗病毒作用的机制之一。泰勒等人（1999）假设 PKR 抑制的另一个潜在结果是促进细胞生长，这可能导致 HCV 相关的肝细胞癌。

谭等人（1999）发现 HCV NS5A 蛋白与 GRB2（108355）相互作用，并抑制 EGF（131530）对 ERK1（MAPK3; 601795）和 ERK2（MAPK1; 176948）的激活。他等人（2002）鉴定出 NS5A C 端富含脯氨酸基序内的突变，该突变破坏了 NS5A 与 GRB2 的结合以及 NS5A 对 EGF 对 ERK1 和 ERK2 激活的抑制。这些发现表明 NS5A 和 GRB2 之间的相互作用是直接的。 NS5A 还可以以 EGF 依赖性方式与 GRB2 相关结合蛋白 1（GAB1；604439）形成复合物，但 He 等人（2002）确定这种相互作用是间接的，并且依赖于 NS5A 与磷脂酰肌醇 3-激酶的 p85 亚基的结合（参见 171833）。 NS5A 与 p85 PI3K 的体内结合增加了 p85 PI3K 的酪氨酸磷酸化。 EGF 诱导的相互作用的下游效应包括 AKT（164730）的酪氨酸磷酸化和 BAD（603167）的丝氨酸磷酸化。这两个事件都倾向于抑制细胞凋亡，并且与 NS5A 的抗细胞凋亡特性一致。

金等人（2000）确定HCV核心蛋白的C末端与CREB3的bZIP结构域相互作用，并且可以阻止核CREB3二聚体的形成。免疫荧光显微镜显示CREB3的核表达；当 HCV 核心蛋白存在时，表达转移至细胞质。金等人（2000）表明HCV核心蛋白可以使CREB3功能失活并增强细胞转化。

免疫反应很少能有效清除丙肝病毒，从而导致慢性丙肝病毒感染。克罗塔等人（2002）以及 Tseng 和 Klimpel（2002）表明，CD81 与抗体或 HCV E2 蛋白连接可抑制自然杀伤（NK）细胞的活化、细胞因子的产生、增殖、细胞溶解活性和细胞毒性颗粒的释放；它不抑制 T 或 NKT 细胞的激活。 CD81 连接刺激 CD3（参见 186740）阳性 T 细胞。克罗塔等人（2002）确定 CD81 交联总体上阻断 CD16（146740）介导的酪氨酸磷酸化，并具体阻断 CD3Z（186780）和 ERK2 磷酸化。 Tseng 和 Klimpel（2002）得出结论，NK 细胞对 CD81 交联的反应与 B 和 T 细胞显着不同。结果表明，HCV 改变宿主防御和先天免疫的一种机制是通过早期抑制 NK 细胞产生 IFN-γ（IFNG；147570）。

博瑟霍夫等人（2003）发现HCV患者肝内MIA2（602132）表达升高，且MIA2表达水平与纤维化和炎症的严重程度相关。

冈本等人（2014）指出，TLR3（603029）-TICAM1（607601）途径对于响应 HCV 感染而产生 III 型干扰素（例如 IFNL1；607403）至关重要。使用 Ips1（MAVS; 609676）敲除小鼠，他们发现 Ips1 对于小鼠肝细胞和 Cd8 阳性树突状细胞响应细胞质 HCV RNA 产生 III 型干扰素至关重要。反过来，III 型干扰素诱导树突状细胞中 Rigi（DDX58；609631）的表达，但不诱导 Tlr3 的表达，并增加 III 型干扰素的产生，但不激活自然杀伤细胞。此外，Ifna 和 Ifnl3（607402）均诱导细胞质抗病毒蛋白 Isg20（604533）、Mx1（147150）和 RNase L（RNASEL；180435）。冈本等人（2014）得出结论，多种机制，包括 IPS1 依赖性途径，参与响应 HCV RNA 的 III 型干扰素产生，并且这些机制导致细胞质抗病毒蛋白的表达。

林等人（2014）指出 MCPIP1（ZC3H12A; 610562）作为一种 RNase，靶向病毒 RNA 并具有抗病毒活性。他们发现 HCV 感染肝癌细胞系会诱导 MCPIP1 表达。与非慢性HCV感染者相比，慢性HCV感染者肝组织中MCPIP1的表达较高。 MCPIP1 表达的敲低增强了 HCV 复制和 HCV 介导的促炎细胞因子的表达，例如 TNF（191160）、IL6（147620）和 MCP1（CCL2; 158105）。相反，MCPIP1的过度表达显着抑制HCV复制和促炎细胞因子表达。突变分析表明，MCPIP1 的 RNA 结合和寡聚能力以及 RNase 活性的破坏（而非去泛素酶活性）损害了其对 HCV 复制的抑制活性。免疫细胞化学分析证明 MCPIP1 与 HCV RNA 共定位。复制缺陷型 HCV 突变体容易受到 MCPIP1 介导的 RNA 降解的影响。林等人（2014）提出 MCPIP1 抑制 HCV 复制和 HCV 诱导的促炎症反应。

金等人（2016）在用抗病毒细胞因子 IFNB（147640）处理的 Huh7 人肝细胞癌细胞中观察到 SCOTIN（SHISA5; 607290）表达上调，但在用炎性细胞因子 IL1B（147720）或 IL6 处理的细胞中则没有上调。 SCOTIN 的过度表达限制了 HCV 复制和病毒颗粒的产生。 SCOTIN 还促进内质网定位的 HCV 蛋白 NS5A 的自噬体降解。 SCOTIN通过自噬抑制HCV复制，但它并没有直接改变一般的自噬过程。 SCOTIN 通过其跨膜/富含脯氨酸的结构域结合 NS5A，与自噬体中的 LC3（MAP1LC3A；601242）共定位，并且其本身通过自噬过程被降解。金等人（2016）得出结论，IFNB 诱导的 SCOTIN 将 HCV NS5A 募集至自噬体进行降解，从而限制 HCV 复制。

▼ 分子遗传学

参与病毒进入的基因变异

普莱斯等人（2006）通过 HCV 暴露证据评估了 420 名北欧人的 APOE 基因型。 APOE2（107741.0001）和 APOE4（107741.0016）等位基因均与慢性 HCV 感染的可能性降低相关，并且没有 APOE2 纯合子 HCV 血清阳性。普莱斯等人（2006）得出结论，APOE2 和 APOE4 等位基因有利于 HCV 清除。

参与宿主免疫反应的基因变异

瑟斯等人（1999）研究了 85 名自限性 HCV 感染患者与 170 名匹配的持续性感染患者的 MHC II 类等位基因分布。他们发现自限性 HCV 感染与 HLA-DRB11101（参见 HLA-DRB1；142857）（优势比（OR）为 2.14）和 HLA-DQB10301（参见 HLA-DQB1；604305）相关。 OR 为 2.22。持续性 HCV 感染与 HLA-DRB10701（OR 为 2.04）和 HLA-DRB40101（OR 为 2.38）相关。瑟斯等人（1999）通过对 52 名自限性感染患者与 152 名持续性感染患者进行的第二阶段研究证实了他们的结果。

卡库等人（2004）证明编码抑制性 NK 细胞受体 KIR2DL3（604938）及其 HLA-C group-1（HLA-C1；参见 142840）配体的基因直接影响 HCV 感染的消退。这种效应在预计感染 HCV 剂量较低的白种人和非裔美国人中观察到，但在高剂量接触的人中却没有观察到，因为他们的先天免疫反应可能被压垮。与持续感染组（29.9%）相比，已解决感染组中具有 2 个 HLA-C1 等位基因拷贝的个体的频率较高（37.5%）（OR = 1.40，p = 0.01）。还观察到 2 个 HLA-C2 等位基因与病毒持久性的相互关联。卡库等人（2004）得出的结论是，抑制性 NK 细胞相互作用对于确定抗病毒免疫很重要，抑制反应的减弱可以提供针对 HCV 的保护。

古尔丁等人（2005）对接触来自单一捐献者的 HCV 基因型 1b 的 283 名爱尔兰妇女进行了 CCR5（601373）、CCR2（601267）和 CCL5（187011）多态性的基因分型。他们发现，与野生型 CCR5 纯合子相比，CCR5 δ-32（601373.0001）杂合子表现出明显更高的 HCV 自发清除率。此外，作者观察到与野生型 CCR5 纯合子相比，CCR5 δ-32 杂合子的肝脏炎症评分呈较低趋势。未发现与 CCR2 或 CCL5 存在显着关系。

CD45（151460.0001）外显子 4 中的 77C-G SNP 改变 CD45（151460）剪接，并与自身免疫性疾病和传染病相关。道斯等人（2006）发现 HCV 感染患者中的 77C-G 杂合子数量是英国健康对照人群的两倍；两组中均未观察到 77C-G 纯合子。此外，慢性 HCV 携带者中的 77C-G 杂合子数量是治愈 HCV 感染者的两倍。 FAC 和免疫印迹分析表明，与对照相比，来自 77C-G 杂合子的淋巴细胞，特别是 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞，其 CD45RA 阳性细胞比例显着增加。 77C-G 杂合个体在体外刺激后也表现出 LCK（153390） tyr505 更快的去磷酸化。具有模仿人类 77C-G 杂合子 Cd45 表达的转基因小鼠具有改变的 Cd8 细胞表型以及更快的增殖反应和 Lck 激活，与人类一样。道斯等人（2006）得出结论，77C-G 杂合子具有改变的 T 细胞表型，并且更容易受到 HCV 感染和严重 HCV 诱导的纤维化。

影响治疗反应的变异

黄等人（2007）在 2 个大型 HCV 阳性患者队列中对跨越整个 5.4-kb IFNG 基因的 8 个 SNP 进行了基因分型，其中一组由 IFNA（147660）治疗的患者组成，另一组由静脉注射吸毒者组成，这些患者已自发清除 HCV 感染或患有慢性 HCV 感染的人。一个 SNP，即靠近 HSF1 结合基序（140580）的近端启动子区域 -764（147570.0004；rs2069707）位置处的 C 至 G 变化，与第一组中对 IFNA 治疗的持续病毒学反应显着相关，并且第二组中自然恢复。荧光素酶报告基因和 EMSA 分析表明，-764G 等位基因的启动子活性比 -764C 等位基因高 2 至 3 倍，并且对 HSF1 的结合亲和力更强。黄等人（2007）得出结论，-764C-G SNP 在确定 HCV 感染患者的病毒清除和治疗反应方面具有重要功能。

慢性 HCV 感染的推荐治疗包括为期 48 周的聚乙二醇化干扰素-α-2b 或 -α-2a（参见 IFNA2；147562）联合利巴韦林（RVN）疗程。然而，许多患者并未通过治疗治愈，欧洲血统的患者治愈的概率明显高于非洲血统的患者。葛等人（2009）对 1,600 多名参加临床治疗试验的慢性 HCV 感染者进行了一项全基因组关联研究。他们发现了 IL28B 基因（IFNL3; 607402） rs12979860 上游 3 kb 的 SNP，该 SNP 与持续病毒学应答（SVR）密切相关，SVR 定义为在随访评估结束时不存在可检测到的病毒。与 TT 基因型相比，rs12979860 的 CC 基因型与 TT 基因型相比，其 SVR 率高出约 2 倍，无论是在欧洲血统（P 为 1.06 x 10（-25））患者还是非裔美国人（P 为 2.06 x 10（-25））患者中（P 为 2.06 x 10（-25）） -3））。由于 CC 基因型在欧洲人群中比非洲人群中更为常见，Ge 等人（2009）估计 rs12979860 可以解释非洲裔美国人和欧洲血统患者之间大约一半的 SVR 差异。他们对 96 个人的 IL28B 基因进行了测序，并鉴定了 2 个与 rs12979860 高度相关的变体：翻译起始密码子上游 37 bp 的 G-C SNP（rs28416183），以及产生 lys70-to-arg（K70R）的非同义编码 SNP替换（rs8103142）。葛等人（2009）无法确定这 3 个 SNP 中的哪一个（如果有的话）与 SVR 的关联有独特的责任，并建议需要进行功能研究。

为了解决 rs12979860 在 HCV 清除中的作用，Thomas 等人（2009）对来自 6 个孤立 HCV 队列的 1,008 人进行了基因分型。在 HCV 清除组（P 为 3 x 10（-10））和持续组（P 为 1 x 10（-21））中，欧洲血统个体中 C 等位基因的频率高于非洲血统个体。然而，在两个种族的清除组中，C 等位基因与 T 等位基因的频率要高得多，在欧洲血统的个体中，频率分别为 80.3% 和 66.7%（P 为 7 x 10（-8）））和非洲血统个体中分别为 56.2% 和 37%（P 为 1 x 10（-5））。相对于 CT 和 TT 基因型组合的患者，CC 基因型患者清除 HCV 的可能性高出 3 倍（OR 为 0.33，对于组合种族组，P = 10（-12）），并且 C 等位基因的保护作用似乎是隐性的。 C等位基因的保护作用孤立于人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒表面抗原状态、HCV获得途径以及其他已知的宿主遗传因素。对全世界人群的基因分型表明，C 等位基因在整个东亚几乎是固定的，在欧洲具有中等频率，在非洲是次要等位基因。中美洲和南美洲的频率也处于中等水平，表明自亚洲移民以来存在选择性压力。托马斯等人（2009）指出 rs12979860 与非同义编码 SNP rs8103142 存在强连锁不平衡，这可能会改变 IL28B 的功能并解释这种关联，但需要测试功能差异来定义生物学机制。托马斯等人（2009）得出结论，rs12979860 与 HCV 治疗反应和 HCV 自然清除相关。

普罗库尼娜-奥尔森等人（2013）发现 ss469415590，一种二核苷酸移码变体，可以“产生” IFNL4 基因（615090）与 rs12979860 处于高度连锁不平衡，rs12979860 是与 HCV 清除密切相关的遗传标记。他们发现，在非洲血统个体中，ss469415590 的 delT/G 等位基因与聚乙二醇化 IFNA/利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的不良反应的相关性比 rs12979860 的 T 等位基因更强。普罗库尼娜-奥尔森等人（2013）提出IFNL4诱导ISG的弱表达，提供降低HCV负荷的抗病毒反应，但它也减少对有效HCV清除所必需的I型和III型IFN的反应。

为了确定与 HCV 治疗反应相关的遗传变异，Suppiah 等人（2009）对 293 名患有基因 1 型慢性丙型肝炎的澳大利亚个体进行了 SVR 与 PEG-IFN-α/RBV 联合治疗的全基因组关联研究，并在由 555 名个体组成的孤立复制队列中进行了验证。他们报道了编码 IL28B 的基因区域内 SVR 与 SNP rs8099917 的关联（组合 P = 9.25 x 10（-9），OR = 1.98，95% CI = 1.57-2.52）。 IL28B 有助于病毒抵抗，并且已知会被干扰素和 RNA 病毒感染上调。苏皮亚等人（2009）得出的结论是，他们的数据表明宿主遗传学可能有助于预测药物反应，并支持研究 IL28B 在 HCV 治疗和 IFNA 治疗的其他疾病中的作用。

田中等人（2009）报道了一项全基因组关联研究，研究日本人群中丙型肝炎病毒基因型 1 患者的治疗无效病毒学应答（NVR）。田中等人（2009）发现 19 号染色体上的 IL28B 基因附近的 2 个 SNP 与 NVR 密切相关（rs12980275，P = 1.93 x 10（-13）和 rs8099917，P = 3.11 x 10（-15））。田中等人（2009）在一个孤立队列中复制了这些关联（组合 P 值，2.84 x 10（-27）（OR = 17.7；95% CI = 10.0-31.3）和 2.68 x 10（-32）（OR = 27.1；95% CI 分别 = 14.6-50.3）。这些 SNP 也与 SVR 相关（rs12980275，P = 3.99 x 10（-24）和 rs8099917，P = 1.11 x 10（-27））。在对该区域的进一步精细定位中，位于IL28B区域的7个SNP显示出最显着的关联（P = 5.52 x 10（-28）至2.68 x 10（-32）；OR = 22.3-27.1）。外周血单核细胞的实时定量 PCR 检测显示，携带次要等位基因的个体 IL28B 表达水平较低（P = 0.015）。

慢性丙型肝炎病毒感染可采用聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林联合治疗。最重要的副作用之一是利巴韦林引起的溶血性贫血，它影响大多数患者，并且严重到多达 15% 的患者需要调整剂量。费莱等人（2010）表明，导致肌苷三磷酸酶缺乏症的基因变异（一种被认为在临床上不重要的疾病）可以预防接受利巴韦林的丙型肝炎感染患者发生溶血性贫血。 ITPA 基因变异与预防贫血之间的关联是通过欧洲裔美国人中 SNP rs6051702 与全基因组 P 值为 1.1 x 10（-45）之间的关联来确定的。该 SNP 与 ITPA 内 2 个不太常见的等位基因、P32T 突变（rs1127354, 147520.0001）和剪接位点变异（rs7270101, 147520.0002）连锁不平衡。

Thompson 等人在 304 名接受利巴韦林治疗的丙型肝炎患者中（2010）发现 ITPA SNP rs1127354 和 rs7270101 的次要等位基因与第 4 周时防止血红蛋白（Hb）降低的保护显着相关（p = 3.1 x 10（-13）和 p = 1.3 x 10（-3），分别）。根据酶缺乏的严重程度将变体组合到 ITPase 缺乏变量中，增强了关联性（p = 2.4 x 10（-18））。 ITPase 缺乏变量与整个治疗期间（48 周）较低的贫血发生率相关；然而，没有观察到与持续病毒学应答的关联。该研究结果重复了费莱等人的研究结果（2010）在一个孤立队列中。

Bibert 等人通过对 IL28B 上游的假定调控区进行测序，（2013）发现了一种新的多态性，他们将其称为 TT/-G，其中 T 缺失（rs67272382）发生在 19 号染色体（构建 37.1）上位置 39739154 和 39739155 处的 T 到 G 替换（rs74597329）附近。对慢性 HCV 感染患者和 HCV 自发清除患者队列的分析显示，rs12979860 和 TT/-G 多态性之间存在很强的连锁不平衡，等效次要等位基因频率为 0.38。对这些 SNP 不一致的个体的分析表明，TT/-G 是比 rs12979860 更好的 HCV 清除标志物，并且表明 -G 等位基因与清除率降低相关，无论病毒基因型如何。用聚肌苷-聚胞苷酸对具有不同多态性组合的个体的外周血单核细胞进行刺激，确定IL28B和IP10（CXCL10；147310）而非TNF（191160）的mRNA表达是由1或2个突变体的存在驱动的- TT/-G 的 G 等位基因，但不是 rs12979860 的。比伯特等人（2013）提出TT/-G 的突变-G 等位基因、IL28B 和IP10 表达减少以及HCV 治疗失败之间存在密切联系。

Duong 等人通过测量 122 例慢性丙型肝炎患者和 53 例对照肝活检中 IFNL1（607403）和 IFNLR1（607404）的表达（2014）发现 IFNLR1（而非 IFNL1）的表达与 IFNL3 基因型相关。在 30 个原代人肝细胞（PHH）样本中，除非由 IFNA 诱导，否则 IFNLR1 表达较低，并且 IFNA 诱导的 IFNLR1 表达在携带次要 IFNL3 等位基因的 PHH 中更强。在慢性丙型肝炎肝活检中，高 IFNLR1 表达与 ISG 表达升高、与 IFNL3 次要等位基因以及与聚乙二醇化 IFNA 和利巴韦林无反应密切相关。杜昂等人（2014）得出的结论是，这些发现解释了 IFNL3 基因型与治疗无反应之间的联系。