脑肌酸缺乏综合症 2； CCDS2

胍基乙酸甲基转移酶缺陷
遗传缺陷
由于配体缺陷导致的肌酸缺乏综合症

脑肌酸缺乏综合征 2（CCDS2），也称为胍基乙酸甲基转移酶（GAMT）缺陷，是由 19p13 号染色体上 GAMT 基因（601240）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

胍基乙酸甲基转移酶缺乏症是一种常染色体隐性先天性肌酸合成缺陷，其特征是发育迟缓/退化、智力迟钝、语言表达和认知严重障碍、顽固性癫痫发作和运动障碍、大脑中肌酸/磷酸肌酸严重消耗和积累脑和体液中胍基乙酸（GAA）的含量（Schulze 总结，2003 年）。

有关 CCDS 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 CCDS1（300352）。

▼ 临床特征

斯托克勒等人（1994）报道了一名 22 个月大的男婴，经体内质子和检测检测，患有肌张力低下、进行性锥体外系运动障碍、肌酸排泄极低、肌酸和磷酸肌酸缺乏，同时脑内有胍基乙酸蓄积。磷磁共振波谱。口服一水肌酸后临床症状和生化异常明显改善。观察结果表明 GAMT 活性水平的肌酸生物合成存在酶缺陷。斯托克勒等人（1996）研究了第二位患者，年龄 4 ，具有相似的生化和光谱结果，并且以严重的发育迟缓、肌张力低下、共济失调和顽固性癫痫发作为主要临床症状。证明了肝脏中 GAMT 的缺乏。

舒尔茨等人（1997）报道了一名由库尔德表亲所生的女婴的研究结果。她在 2.5 岁时患有精神运动性发育迟缓。三岁时，她开始失去获得的技能。从 14 个月起，她出现了顽固性大发作和失神发作。该儿童还表现出运动障碍和肌张力障碍的不自主运动和锥体征，包括下肢肌张力增加、深部腱反射增加和肌阵挛性抽搐。 MRI 显示明显的髓鞘形成延迟。血浆肌酐处于正常低值范围，24小时肌酐排泄量明显减少。胍基乙酸的尿排泄量大大增加。在该婴儿中，肌酸治疗并未影响癫痫病程及其后遗症。

卡尔代拉·阿劳霍等人（2005）对 180 名患有严重精神障碍的住院患者进行了尿液和血浆尿酸和肌酐的调查。对尿酸/肌酐比值升高和/或肌酐降低的患者进行了胍基乙酸盐的分析。 4 名患者被确定患有 GAMT 缺陷：两名姐妹，年龄分别为 26 岁和 29 ，以及她们 8 岁的男性第三代表弟，以及一个无关家庭的孤立病例，报告时年龄为 19 岁。第五名患者在进行生化诊断之前就已经死亡。所有患者在生命的第一年都表现出正常的精神运动发育，此后他们出现了严重的精神发育迟滞。 4 人中有 3 人出现抽搐，所有 4 人都完全丧失了言语能力。它们在淋巴母细胞中的 GAMT 活性受损。卡尔代拉·阿劳霍等人（2005）得出的结论是，成人 GAMT 缺陷与严重智力迟钝和言语发育缺失或受限有关；抽搐可能很明显。

▼ 诊断

舒尔茨等人（1997）指出，脑脊液肌酸和肌酐低的发现构成了 GAMT 缺陷的可靠诊断方法。脑部磁共振波谱具有诊断意义，因为它揭示了肌酸消耗和胍基乙酸磷酸盐积累。

范霍文等人（2000）报道称，通过 Jaffe 方法测量时，2 名 GAMT 缺陷患者的血浆中肌酐显示正常，但通过酶法或 HPLC 测量时却下降。通过贾菲法测量的肌酐明显正常水平并不是由胍基乙酸引起的。在尿液中，贾菲法和酶法给出了相似的结果，表明尿液中肌酐不会出现假性升高。由于 Jaffe 方法仍广泛用于常规血浆肌酐测量，Verhoeven 等人（2000）的结论是，重要的是要知道它不能用于排除 GAMT 缺陷。

GAMT 缺乏的患者血浆胍基乙酸（GAA）升高。 Comeaux 等人在 33 名有生化数据且转诊进行 GAMT 基因突变基因检测的患者中（2013）发现 16 名患者的 GAA 血浆水平正常，并且未进行 GAMT 突变测序。 17 名患者的结果出现异常：8 名携带突变，9 名突变阴性。 9 名突变阴性的人中，有 4 名在重复测试中被发现具有正常的 GAA 水平，另外 5 名仅具有非特异性的轻微增加的 GAA。研究结果表明，血浆 GAA 水平作为生物标志物对 GAMT 突变具有 100% 的特异性（GAA 正常的个体没有突变），但敏感性较低（略高的 GAA 并不一定表明 GAMT 突变）。

哈特等人（2021）报告通过新生儿筛查检测血斑上胍基乙酸水平升高，鉴定出 2 名被诊断患有 GAMT 缺陷的婴儿。从 2018 年开始，纽约共筛查了 537,408 名婴儿，其中 23 名婴儿被转介进行后续检测，1 名婴儿被诊断患有 GAMT 缺陷。从 2015 年开始，犹他州总共对 273,902 名婴儿进行了筛查，其中 3 名婴儿被转介进行后续检测，其中 1 名被诊断患有 GAMT 缺陷。在犹他州，对婴儿进行了两次新生儿筛查，出生后 24 小时的第一次新生儿筛查和出生后 7 至 16 天的第二次新生儿筛查之间的 GAA 水平相似。哈特等人（2021）的结论是，新生儿 GAMT 筛查的假阳性率较低，并且可以前瞻性地识别受影响的儿童。

▼ 群体遗传学

阿尔梅达等人（2007）指出，在 29 名已知的 CCDS2 患者中，有 10 名是葡萄牙裔。葡萄牙患者的 17 个 GAMT 等位基因携带 W20S 突变（601240.0003）。阿尔梅达等人（2007）发现葡萄牙几个地区的这种突变的总体携带率为 0.8%，群岛地区的携带率为 1.7%，这表明存在创始人效应。

▼ 临床管理

Stockler-Ipsiroglu 等人对来自 38 个 CCDS2 家族的 48 名患者进行了一项基于医生的调查（2014）评估了使用一水肌酸、L-鸟氨酸、苯甲酸钠和蛋白质/精氨酸限制饮食的各种组合/剂量治疗该疾病的有效性。 44 名患者均在 9 个月大后接受治疗，其中 2 名患者从未接受过治疗，均出现发育迟缓或智力障碍。 35 名患者出现癫痫发作，13 名患者出现运动障碍。在所有有症状的病例中，治疗均与症状的改善或稳定相关。 9 个月前接受治疗的 4 名患者的发育结果正常或几乎正常。血浆胍基乙酸盐水平的降低似乎可以改善长期结果。斯托克勒-伊西罗格鲁等人（2014）为 CCDS2 患者的诊断、治疗和监测提供了共识建议。

▼ 分子遗传学

Stockler 等人在 2 名 GAMT 缺陷患者中（1996）发现了 GAMT 基因的突变；一名患者为纯合子，另一名患者为复合杂合子（参见 601240.0001 和 601240.0002）。

Caldeira Araujo 等人在 3 名家庭成员和一名孤立的 GAMT 缺陷患者中（2005）鉴定了 GAMT 基因的纯合突变（分别为 601240.0003-601240.0004）。

在一名患有 GAMT 缺陷和严重智力迟钝的北非患者中，Lion-Francois 等人的近亲父母出生（2006）鉴定了 GAMT 基因中的纯合错义突变（601240.0005）。患者出现行走延迟、癫痫发作和自闭症特征。

Hart 等人在 2 名患有 GAMT 缺陷的婴儿中（2021）鉴定了 GAMT 基因中的纯合或复合杂合突变（601240.0006-601240.0008）。最初通过新生儿筛查发现这两名婴儿的血斑上胍基乙酸水平升高。

▼ 动物模型

施密特等人（2004）通过胚胎干细胞中的基因靶向建立了 GAMT 缺陷的敲除小鼠模型。 Gamt -/- 小鼠脑、血清和尿液中的胍基乙酸显着升高，肌酸和肌酐水平降低，与人类 GAMT 患者相似。体内 31P 磁共振波谱显示心脏、骨骼肌和大脑中 PGAA 水平较高，磷酸肌酸水平降低。 GAMT 缺乏与新生儿死亡率增加、肌张力低下、男性生育能力下降以及由于体脂量减少而导致的非瘦素介导的终生体重减轻有关。