考登综合症 4; CWS4

有证据表明 Cowden 综合征 4（CWS4） 是由染色体 10q23 上 KLLN 基因（612105） 的杂合种系高甲基化引起的。

有关 Cowden 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CWS1（158350）。

▼ 分子遗传学

染色体10q23.31上的KLLN基因与PTEN（601728）基因具有相同的转录位点，但转录方向相反。 Killin 对于 TP53（191170） 诱导的细胞凋亡是必要且充分的。 Bennett 等人在 123 名临床诊断为 Cowden 或 Cowden 样综合征但无种系 PTEN、SDHB（185470） 或 SDHD（602690） 突变的患者中（2010） 发现 45（37%） 存在种系高甲基化和 KILLIN 启动子的表观遗传失活。 45 名患者中，20 名患有经典考登综合征，25 名患有类似考登综合征。在 50 个对照中未观察到该区域的高甲基化。一名先证者有该疾病的家族史，遗传分析显示，4 名受影响的家庭成员中有 3 名在该区域也有种系甲基化。研究发现，种系甲基化可在转录上下调 KLLN 表达 250 倍，并且专门破坏 KLLN 的 TP53 激活 30%。临床特征分析表明，与具有种系 PTEN 突变的个体相比，具有 KLLN 启动子甲基化的个体的乳腺癌患病率增加了 3 倍，肾癌患病率增加了 2 倍以上。贝内特等人（2010）强调研究结果需要重复。