热休克蛋白，90-KD，β，1; HSP90B1
肿瘤排斥抗原1
TRA1
应激诱导肿瘤排斥抗原 GP96
葡萄糖调节蛋白，94-KD； GRP94
HGNC 批准的基因符号：HSP90B1
细胞遗传学位置：12q23.3 基因组坐标（GRCh38）：12:103,930,410-103,947,926（来自 NCBI）
▼ 说明
HSP90 蛋白是高度保守的分子伴侣，在信号转导、蛋白质折叠、蛋白质降解和形态进化中发挥关键作用。 HSP90 蛋白通常与其他共伴侣蛋白结合，并在应激后折叠新合成的蛋白或稳定和重折叠变性蛋白方面发挥重要作用。 HSP90B1 是一种内质网 HSP90 蛋白。其他 HSP90 蛋白存在于细胞质（参见 HSP90AA1；140571）和线粒体（TRAP1；606219）中（Chen 等，2005）。
▼ 克隆与表达
Maki 等人通过用小鼠 gp96 筛选人畸胎癌 cDNA 文库（1990） 分离出编码 TRA1 的 cDNA，他们将其称为 GP96。该蛋白由 803 个氨基酸组成，与小鼠序列同源性为 96%，包含 21 个氨基酸信号肽和 5 个潜在的 N 连接糖基化位点。 Northern 印迹分析在所有测试的肿瘤细胞系中检测到 2.8 kb GP96 转录物。 Southern 印迹分析表明每个单倍体基因组存在 3 或 4 个 GP96 相关基因。
通过数据库分析，陈等人（2005） 鉴定了全长 HSP90B1 和几个变体。与其他 HSP90 蛋白一样，803 个氨基酸的 HSP90B1 蛋白具有高度保守的 N 端结构域、带电结构域、参与 ATP 酶活性的中间结构域、第二个带电结构域和 C 端结构域。它还具有不完整的 4 螺旋细胞因子基序、富含 gln 的区域和信号肽。
▼ 基因功能
Binder 等人使用小鼠系统（2000） 确定 GP96 的受体是 CD91（A2MR 或 LRP1；107770），而 A2M（103950）（血液中发现的一种蛋白质）会抑制 GP96 与 CD91 的结合。
Schild 和 Rammensee（2000） 指出 GP96 具有多种功能，包括将肽陪伴树突状细胞和其他抗原呈递细胞的 MHC I 类分子，以及诱导树突状细胞表达共刺激分子，如 B7（CD80;112203） 和产生细胞因子 IL12（参见 161560）和 TNFA（191160）。
Randow 和 Seed（2001） 使用诱变筛选，鉴定了一种对脂多糖无反应且缺乏 Gp96 的小鼠前 B 细胞系。即使在应激条件下，Gp96 的缺乏也能保证生存，并导致表面受体子集的形成缺陷和细胞内 Toll 样受体（TLR） 的保留，从而导致对微生物刺激无反应。重新引入 Gp96 可恢复 Tlr1（601194）、Tlr2（603028） 和 Tlr4（603030） 的表面表达。 Randow 和 Seed（2001） 得出结论，GP96 是一小部分客户蛋白成熟所必需的，并且它与这些蛋白形成稳定的关联。
里沃尔蒂尼等人（2003） 表明源自转移性人类黑色素瘤或结肠癌的 GP96 可以在体内和体外将抗原肽呈递给 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞。
巴黎等人（2005） 发现内皮细胞中的 GRP94 因缺氧而上调，并在 GRP94 启动子中鉴定出 3 个缺氧反应元件（HRE）。竞争实验表明，HIF1（参见 603348）以高亲和力与 GRP94 HRE 结合。
Cabanes 等人使用配体叠加方法（2005） 鉴定 GP96 是单核细胞增生李斯特氏菌毒力因子 Vip 的受体。 GP96-Vip 相互作用对于病毒进入哺乳动物细胞和体内感染至关重要。
通过免疫共沉淀、质谱分析和荧光显微镜，Na 等人（2008） 鉴定 GP96 是艰难梭菌毒素 A（Txa） 的人结肠细胞膜结合蛋白，Txa 是抗生素相关结肠炎的介质。他们还表明 GP96 介导 Txa 易位至细胞质。
▼ 生化特征
多林斯等人（2007）报道了接近全长的犬GRP94的晶体结构，其与人类GRP94有98.5%的相同性，与不可水解的ATP类似物AMPPNP以2.4埃的分辨率复合，并与ADP以2.45埃的分辨率复合。结构表明，与胞质 Hsp90 作用模型相反，Grp94 在构象上对结合核苷酸的特性不敏感，采用扭曲的 V 构象，阻止 N 端结构域二聚化。然而，动力学数据表明，Grp94 具有 ATP 水解活性，尽管其速率比酵母 Hsp82（一种胞质 Hsp90 伴侣）慢 5 至 25 倍。这些实验还揭示了 Grp94 特异性前 N 端结构域的调节作用。 Dollins 等人使用一组 Grp94/Hsp82 嵌合体（2007） 表明 Grp94 和 Hsp82 之间的催化差异可以完全归因于它们的 N 末端结构域。
▼ 基因结构
陈等人（2005）确定HSP90B1基因含有18个外显子。
▼ 测绘
梅基等人（1991） 使用人 GP96 cDNA 片段来探测人-小鼠体细胞杂交组的 Southern 印迹。两条带定位于 12 号染色体，源自 1 个 GP96 编码基因的不同部分，而第三条带定位于 15 号染色体，对应于 GP96 假基因。鉴定出对应到 1 号染色体的第二个假基因。通过原位杂交，Maki 等人（1991） 表明表达的基因对应到 12q24.2-q24.3，而 2 个假基因（指定为 TRAP1 和 TRAP2）分别对应到染色体 15q25-q26 和 1p22。小鼠（Tra-1） 中的同源编码序列对应到 10 号染色体。
通过基因组序列分析，Chen 等人（2005） 将 HSP90B1 基因定位到染色体 12q23.3。他们在染色体 15q26.3（HSP90B2P） 和 1p22.1（HSP90B3P） 上发现了 HSP90B 假基因。
▼ 命名法
陈等人（2005） 为 HSP90 基因家族提供了修订的命名系统。在该系统下，根HSP90A表示胞质HSP90，HSP90B表示内质网HSP90，TRAP表示线粒体HSP90。 HSP90A分为2类，HSP90AA代表传统的HSP90-α，HSP90AB代表HSP90-β。根/类后面的指趾代表该类中的基因，并且“P”代表该类中的基因。最后表示假定的假基因。
▼ 动物模型
杨等人（2007） 生成了巨噬细胞特异性 gp96 缺陷小鼠。 Gp96缺陷的巨噬细胞对激活诱导细胞因子表现出正常反应，但它们无法对细胞表面和细胞内TLR的配体做出反应，从而产生条件性和细胞特异性TLR缺陷小鼠。这些小鼠对内毒素休克具有抵抗力，并且对单核细胞增生李斯特氏菌高度敏感。免疫共沉淀实验表明，Tlr4 和 Tlr9（605474） 主要与高度糖基化的 110 kD 形式的 gp96 相互作用。杨等人（2007） 得出结论，gp96 是 TLR 的主伴侣，巨噬细胞（而非其他骨髓细胞）是内毒素和李斯特菌攻击后促炎细胞因子的主要来源。
流浪者等人（2007） 发现 Grp94 -/- 小鼠无法存活超过妊娠第 7 天。 Grp94 -/- 胚胎干细胞分化为代表中胚层、内胚层和外胚层胚层的细胞，但它们不分化为心肌、平滑肌或骨骼肌。 Grp94 -/- 细胞缺乏 Igf2（147470） 的分泌，其缺陷可以通过外源 Igf1（147440） 或 Igf2 来补充。流浪者等人（2007） 得出结论，IGF2 是一种对发育很重要的蛋白质，其产生取决于 GRP94 活性。
