SRY框 6; SOX6

HGNC 批准的基因符号：SOX6

细胞遗传学位置：11p15.2 基因组坐标（GRCh38）：11:15,966,449-16,738,477（来自 NCBI）

▼ 说明

SOX 基因家族的成员（例如 SOX6）编码由保守的高迁移率基团（HMG） DNA 结合域定义的转录因子。与大多数转录因子不同，SOX 转录因子与 DNA 小沟结合，导致 70 至 85 度弯曲并引入局部构象变化（Cohen-Barak 等，2001）。

▼ 克隆与表达

Cohen-Barak 等人利用与小鼠 Sox6 基因的同源性（2001） 鉴定出含有 SOX6 部分序列的人类 EST。他们利用这个克隆筛选成肌细胞cDNA文库，获得了2个编码SOX6的剪接变体。较长的变体编码推导的 808 个氨基酸的蛋白质，包含亮氨酸拉链基序、2 个 Q 框（富含谷氨酰胺的结构域）和 C 端 SRY（480000） 相关 HMG 结构域。 Q 框之间有 2 个 6 和 5 个残基的聚丙氨酸片段。小鼠和人类 SOX6 蛋白总体上具有 94.3% 的同一性，在功能关键区域具有 100% 的同一性。亮氨酸拉链和N端Q框可以形成长卷曲螺旋结构域，该区域与长形式SOX5（604975）的相应区域具有91%的同一性。 Northern印迹分析检测到主要在睾丸中表达的3-kb转录物和在骨骼肌中最丰富的8-9-kb转录物，尽管它在其他组织中以不同水平表达。

康纳等人（1995） 发现小鼠 Sox6 在成年小鼠睾丸和发育中的胚胎神经系统中高度表达。

Iguchi 等人使用免疫印迹分析（2005） 检测到小鼠胰岛和 MIN6 胰腺 β 细胞核提取物中 Sox6 的表达。胰腺免疫染色显示 Sox6 定位于朗格汉斯胰岛的细胞核和细胞质中。

Batista-Brito 等人使用免疫细胞化学分析（2009） 发现小鼠 Sox6 蛋白主要在有丝分裂后 Lhx6（608215） 表达的皮质中间神经元中表达，该中间神经元从祖细胞阶段迁移到内侧神经节隆起（MGE） 衍生的成熟皮质中间神经元。

SOX6 在发育中的人类大脑中高度表达（Tolchin 等人，2020 年总结）。

▼ 基因结构

科恩-巴拉克等人（2001）确定SOX6基因含有16个外显子。

▼ 测绘

作者：FISH，Cohen-Barak 等人（2001） 将 SOX6 基因对应到染色体 11p15.3-p15.2，该区域显示与小鼠 7 号染色体远端部分同源的区域，Connor 等人（1995） 绘制了小鼠 Sox6 基因图谱。

▼ 基因功能

康纳等人（1995） 确定小鼠 Sox5 和 Sox6 的 HMG 结构域与序列 5-prime-AACAAT-3-prime 结合。

列斐伏尔等人（1998） 报道长形式的 Sox5（L-Sox5）、Sox6 和 Sox9（608160） 在小鼠软骨形成过程中共表达。他们鉴定出位于 L-Sox5 和 Sox6 中的卷曲螺旋结构域，可介导蛋白质二聚化并有效结合相邻的 HMG DNA 位点。在共转染实验中，Lefebvre 等人（1998） 观察到 L-Sox5、Sox6 和 Sox9 协同激活软骨细胞分化标记物 Col2a1（120140） 的表达。

Smits 等人使用基因靶向技术（2001） 在小鼠中产生了 Sox5 和 Sox6 基因的无效突变，以研究基因的作用。在软骨形成中的作用。他们观察到，Sox5 和 Sox6 单基因无效突变都是早期致死的，并且小鼠有轻度骨骼异常，影响了一小部分独特的软骨内元素的大小和矿化率。 Sox6缺陷小鼠的胸骨异常。大多数人在出生时就因呼吸困难而死亡。与单基因缺失小鼠相比，Sox5/Sox6 双缺失胚胎在子宫内死亡，并患有严重的全身性软骨发育不良。 Smits 等人利用详细的组织学和基因表达分析（2001） 得出结论，L-Sox5 和 Sox6 是成软骨细胞功能的冗余增强子，控制细胞外基质基因的表达和细胞增殖。

井口等人（2005） 发现 Sox6 在高脂饮食诱导的高胰岛素肥胖小鼠和遗传性肥胖小鼠中特异性下调。 MIN6 细胞中 Sox6 的过度表达通过减少线粒体中胰岛素和 ATP 产生的基因转录，负向调节葡萄糖刺激的胰岛素（INS; 176730） 分泌。免疫荧光分析显示，内源性 Sox6 和 Pdx1（600733）（胰岛素基因转录正调节的关键反式激活蛋白）广泛分布在 MIN6 细胞的细胞核中并共定位。 Pull-down 测定证实，Sox6 的高迁移率基团框直接与 Pdx1 的 N 端 144 个氨基酸相互作用，并充当胰岛素 II 启动子上 PDX1 的辅阻遏物。进一步的分析表明，Sox6 还降低了胰岛素 II 启动子染色质中 H3 和 H4 的乙酰化。

斯托尔特等人（2006）发现D组Sox转录因子Sox5和Sox6共同调节小鼠脊髓少突胶质细胞发育的几个阶段。 Sox5 和 Sox6 抑制少突胶质细胞的特异化和终末分化，并影响其迁移模式。结果，少突胶质细胞前体细胞和终末分化少突胶质细胞在缺乏 Sox5 和 Sox6 的脊髓中出现早熟。 Sox5 和 Sox6 与 E 组 Sox 蛋白 Sox9 和 Sox10（602229） 具有相反的功能，促进少突胶质细胞的规范化和终末分化。

潘曼等人（2014） 发现 Sox6、Otx2（600037） 和 Nolz1（ZNF503; 613902） 在处于神经祖细胞阶段的小鼠胚胎和成年中脑多巴胺（mDA） 神经元的不同亚群中选择性表达。 Sox6 选择性地定位于黑质致密部（SNc） mDA 神经元，而 Otx2 和 Nolz1 定位于腹侧被盖区（VTA） mDA 神经元的子集。 Otx2 限制 mDA 神经元祖细胞中的 Sox6 表达，并抑制有丝分裂后 SNc mDA 神经元中的 Sox6 表达。另一方面，Sox6抑制mDA神经元中的VTA特异性特征，促进mDA神经元的SNc特异性分化，并维持有丝分裂后SNc神经元的特征。免疫组织化学分析表明，人类 mDA 神经元中的 SOX6 表达似乎重现了小鼠中所见的特征。

易卜拉希米-法卡里等人（2015） 指出，其他研究表明 SOX6 在皮质中间神经元、黑质多巴胺能神经元和少突胶质细胞发育的分化中发挥作用。

▼ 细胞遗传学

塔加里洛等人（2006） 报道了一名患有颅缝早闭的男婴（218350），出生时表现为短头畸形、突眼、中面部发育不全和耳位低。证明了人字缝和矢状缝远端部分与前囟张开的融合。 FGFR2（176943） 和 FGFR3（134934） 基因的突变被排除。染色体分析显示从头平衡易位 t（9;11）（q33;p15）。 11p15 上的断点破坏了 SOX6 基因，该基因已知参与骨骼生长和分化过程。对另外 104 名颅缝早闭患者的 SOX6 突变筛查发现了 1 个错义突变，该突变导致一名患者及其据报道健康的母亲体内高度保守的氨基酸发生交换。 9 号染色体上的断点位于没有任何已知或预测基因的区域，但破坏了进化上高度保守的非基因序列片段，因此可能导致参与颅骨发育的 9 号或 11 号染色体上的侧翼基因失调。

▼ 分子遗传学

托尔钦-勒卡涅克综合征

Tolchin 等人在来自 17 个不相关家庭的 19 名患有 Tolchin-Le Caignec 综合征（TOLCAS; 618971） 的个体中（2020） 鉴定了 SOX6 基因中的杂合基因内缺失或点突变（参见例如 607257.0002-607257.0006）。患者来自不同国家；这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实。在 14 名患者中，突变是从头发生的；来自 2 个家庭的 4 名兄弟姐妹从受影响的父亲那里继承了缺失；另外一名患者从一位未受影响的父亲那里遗传了这种突变，他是嵌合体。有 6 个具有不同断点的基因内缺失（CNV）、4 个无义突变和 2 个移码突变。尚未对这些变异进行功能研究，但预计它们会导致功能丧失和单倍体不足。两名不相关的患者在 HMG 结构域的保守残基处携带错义突变（M605T，607257.0005 和 W639R，607257.0006）。这些变体的体外功能研究表明，存在功能丧失效应，缺乏转录活性，并且没有显性负效应的证据。最后 2 名患者携带发生在 HMG 结构域之外的杂合错义变异（W161C 和 S746L）。这些变体的体外功能表达研究并未显示转录受损。托尔钦等人（2020） 指出，携带 W161C 变异的患者还携带 MECP2 基因（300005） 突变，这可能导致了他的严重表型。携带S746L变异的患者也有严重的表型，这可能是由于不同的致病作用所致。作者指出，SOX6 在神经发生和软骨发生中发挥作用，这可以解释表型特征。

关联待确认

有关多巴反应性肌张力障碍（参见例如 DRD，128230）与 SOX6 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 607257.0001。

▼ 动物模型

萩原等人（2000） 描述了小鼠“红眼稀释”的辐射诱导突变等位基因；（p） 基因座（611409） 与发育不良综合征和色素沉着减少相关。纯合子小鼠表现出生长迟缓，并在出生后两周内死亡。他们出现进行性房室传导阻滞以及心肌细胞和骨骼肌细胞的显着超微结构变化。萩原等人（2000） 确定该突变与 7 号染色体倒位有关，该倒位同时破坏了 p 基因和 Sox6 基因。

斯密茨等人（2004） 生成了 Sox5 +/- Sox6 -/- 小鼠和 Sox5 -/- Sox6 +/- 小鼠。这些胚胎存活到出生，但与对照组相比，它们显示出严重的生长板软骨细胞缺陷。对这些小鼠的检查表明，Sox5 和 Sox6 是在骨骺和干骺端之间形成和维持高度增殖的成软骨细胞库所必需的。它们对于形成柱状软骨细胞、延迟软骨细胞肥大前但促进肥大以及延迟软骨细胞与骨化前沿接触的终末分化也是必需的。 Sox5 和 Sox6 的作用部分是通过控制主要调控因子的作用域和表达来发挥作用。

巴蒂斯塔-布里托等人（2009）证实Sox6 -/- 小鼠一般出生时都是活的，但大多数在出生后1小时内死亡。一小部分基因敲除小鼠存活到出生后第 10 天（P10） 至 P11，但这些小鼠比对照组更小、更虚弱。 Sox6 -/- 小鼠中表达小白蛋白（PVALB; 168890） 和生长抑素（SST; 182450） 的中间神经元减少，但表达 Npy（162640） 的细胞增加。在 MGE 衍生的皮质中间神经元群体中，有条件地删除 Sox6 的小鼠在大约 P15 之前与野生型小鼠相似。然而，这些小鼠随后未能茁壮成长，并出现严重的癫痫性脑病，最终导致在 P17 和 P19 之间因长时间癫痫发作和脱水而死亡。 Sox6 -/- MGE 衍生的中间神经元存在迁移缺陷，导致它们仅限于最浅层和最深层的皮质层，并且无法成熟。没有观察到突变中间神经元亚型的整体改变，并且细胞保留了它们的特性。此外，大约 72% 的中间神经元表达 Npy，并且 Npy 在条件 Sox6 -/- 突变体中上调。 Sox6 -/- 小鼠与 Lhx6 -/- 小鼠相似，表明 MGE 祖细胞内 Lhx6 和 Sox6 之间存在遗传相互作用。进一步分析表明，Sox6 在 Lhx6 下游发挥作用，因为 MGE 衍生的皮质中间神经元中的 Sox6 表达需要 Lhx6，但 Lhx6 诱导或维持不需要 Sox6。电生理学特性表明，突变型 MGE 衍生的皮质中间神经元表现出正常的形态并接受了适当水平的输入，但快速放电篮式中间神经元的成熟受到损害。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 意义未知的变体
SOX6、84-KB DEL、EX14-16DEL

该变体被归类为意义不明的变体，因为其对多巴反应性肌张力障碍的贡献尚未得到证实（参见例如 DRD，128230）。

Ebrahimi-Fakhari 等人对一名患有急性多巴反应性肌张力障碍和其他神经系统症状的 15 岁德国男孩进行了研究（2015） 在 SOX6 基因中发现了一个从头杂合的 84-kb 基因内缺失（chr11.15,944,880-16,029,095, GRCh37），导致外显子 14-16 缺失，预计会影响 DNA 结合域。该缺失是通过阵列分析发现的，并由 MLPA 确认。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者有轻度发育迟缓病史，伴有早期运动障碍和言语迟缓。他的智商为87，就读于特殊学校；他还患有多动症。他出现急性发作的全身性肌张力障碍、手足徐动、震颤和构音障碍，且没有既往疾病。检查显示水平和垂直扫视潜伏期延长以及低测量扫视。他还存在协调性受损、反射敏捷、鸡胸和脾肿大等症状。未观察到昼夜波动，脑成像正常。左旋多巴/卡比多巴治疗取得了显着且持续的改善。 20 岁时进行随访时，他有残余运动运动障碍，但没有肌张力障碍。作者推测 SOX6 基因的破坏可能导致基底神经节、纹状体或黑质的中间神经元网络发生改变，从而可能导致该患者出现运动障碍。易卜拉希米-法卡里等人（2015）指出，斯科特等人（2014） 报道了一名具有类似特征的 4 岁女孩，她在染色体 11p15.2-p15.1 上存在包含 SOX6 基因的从头杂合 2.36-Mb 间质缺失。没有对该变体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究。该患者存在整体发育迟缓、言语迟缓、步态异常的协调困难、下肢反射快、脊髓空洞以及与发热性疾病相关的帕金森病反复发作。注意到每日波动；脑成像正常。其他特征包括进行性构音障碍、震颤和动眼神经失用。

.0002 托尔钦-勒卡涅克综合征
SOX6、EX1-2DEL

Tolchin 等人在 3 名患有 Tolchin-Le Caignec 综合征（TOLCAS; 618971） 的同胞中（患者 1-3）（2020） 发现了 SOX6 基因外显子 1 和 2 的杂合缺失，预计会影响所有主要 SOX6 转录本。该突变由 MLPA 发现并经桑格测序证实，是遗传自受影响的父亲。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致单倍体不足。两名年长的同胞患有多发性骨软骨瘤。

.0003 托尔钦-勒卡涅克综合征
SOX6、SER81TER

Tolchin 等人对一名患有 Tolchin-Le Caignec 综合征（TOLCAS; 618971） 的 9 岁男孩（患者 9）进行了研究（2020） 在 SOX6 基因中发现了一个从头杂合的 c.242C-G 颠换（c.242C-G, NM_033326.3），导致 CC1 结构域上游出现 ser81-to-ter（S81X） 取代。预计这会导致 CC2 和 HMG 结构域的删除。该突变是通过全基因组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据公共数据库进行了筛选。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致单倍体不足。

.0004 托尔钦-勒卡涅克综合征
SOX6、GLN240TER

在一名患有 Tolchin-Le Caignec 综合征（TOLCAS; 618971） 的 10 岁女孩（患者 13）中，Tolchin 等人（2020） 在 SOX6 基因中发现了一个从头杂合的 c.718C-T 转换（c.718C-T, NM_033326.3），导致 CC1 结构域中发生 gln240 到 ter（Q240X） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据公共数据库进行了筛选。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致单倍体不足。

.0005 托尔钦-勒卡涅克综合征
SOX6、MET605THR

Tolchin 等人在一名患有 Tolchin-Le Caignec 综合征（TOLCAS; 618971） 的 6 岁女孩（患者 16）中进行了研究（2020） 在 SOX6 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1814T-C 转变（c.1814T-C, NM_033326.3），导致 HMG 中高度保守的残基处发生 met605 至 thr（M605T） 取代领域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。将突变转染到COS1和HEK293细胞中显示突变蛋白正常表达，但没有像野生型那样转位到细胞核。突变蛋白也无法结合 DNA 探针，并且没有转录活性，这与功能丧失一致。没有证据表明存在显性负效应。该患者患有多发性骨软骨瘤。

.0006 托尔钦-勒卡涅克综合征
SOX6、TRP639ARG

Tolchin 等人对一名患有 Tolchin-Le Caignec 综合征（TOLCAS; 618971） 的 3 岁女孩（患者 17）进行了研究（2020） 在 SOX6 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1915T-A 颠换（c.1915T-A, NM_033326.3），导致 HMG 中高度保守的区域发生 trp639 到 arg（W639R） 的取代领域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。将突变转染到COS1和HEK293细胞中显示突变蛋白正常表达，但没有像野生型那样转位到细胞核。突变蛋白也无法结合 DNA 探针，并且没有转录活性，这与功能丧失一致。没有证据表明存在显性负效应。