莱伯先天性黑蒙 12； LCA12

有证据表明 Leber 先天性黑蒙 12（LCA12） 是由染色体 1q32 上 RD3 基因（180040） 的纯合突变引起的。

有关 LCA 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 LCA1（204000）。

▼ 说明

Leber 先天性黑蒙-12（LCA12） 的特点是先天性眼球震颤、视力低下、瞳孔反射迟缓、出生时缺乏眼球追踪、早发且持久的 Franceschetti 指眼征以及轻度至中度远视。通常存在光厌恶。当可测量时，视敏度可简化为数手指、手部动作或光感知（Perrault 等人的总结，2013）。

▼ 临床特征

弗里德曼等人（2006） 发现来自印度近亲家庭的一对姐妹和兄弟患有莱伯先天性黑蒙。两名先证者从出生起视力就很差。检查发现黄斑区有眼球震颤和萎缩性病变，并伴有色素迁移。

普莱辛等人（2012） 报道了一个患有 LCA 的库尔德近亲大家庭，其中 7 名受影响个体中有 6 人可供研究。所有患者均报告有眩光敏感性并表现出严重的眼球震颤。指标患者在 4 个月大时第一次检查时，瞳孔反应一直存在，但反应迟缓。随着时间的推移，视力下降，仅产生光感；最初的屈光是远视，并在疾病过程中变成近视。 2岁前的眼底镜检查没有异常，但后来显示血管变细和黄斑变化，从黄斑壁反射丧失发展到儿童时期出现中央黄色素的牛眼病变。到了三十岁的时候，患者的眼底周围出现了锤击状的外观，后来出现了骨针。仅 1 名 7 岁患者获得眼底自发荧光，黄斑内强烈减弱，黄斑周围宽环内弥漫性增强，并向周边逐渐减弱。年轻时的光学相干断层扫描（OCT）显示所有视网膜层都出现混乱；后来的 OCT 记录显示，尽管外界膜严重移位，但外界膜仍得以保留，外丛状层、内丛状层和内核层的厚度显着减少。还观察到神经节细胞和神经纤维层变薄。 5 名患者的视野严重缩小，达到 20 度或更小。 4 名测试患者的视网膜电图反应无法记录。

佩罗等人（2013） 研究了来自 7 个不相关家庭的 RD3 基因突变的 9 名患者。患者始终表现为先天性眼球震颤、视力低下、瞳孔反射迟缓、出生后缺乏眼球追踪、早发且持久的Franceschetti指眼征、畏光和轻度至中度远视。当可以测量时，视力被简化为数手指、手部动作或光感。眼底检查始终显示视网膜暗淡，呈椒盐色，视网膜血管细，以及早期黄斑重排（黄斑病）。在 1 名可获得 OCT 结果的患者中，光感受器层缺失，内/外节段边界缩小，并且由于视网膜色素上皮（RPE） 萎缩，观察到脉络膜反向散射增加，与相对保存的视网膜内层。眼底自发荧光严重减弱，无法产生图像。

▼ 测绘

在一个与 LCA、Preising 等人有血缘关系的库尔德大家庭中（2012） 进行了全基因组 SNP 分析，并在染色体 1q31-q32（chr1:209,473,694-214,664,986, GRCh37） 处获得了 3.627 的 lod 得分。重组事件缩小了感兴趣的区域。

▼ 分子遗传学

Friedman 等人对来自北美、英国、印度和斯堪的纳维亚半岛的 881 名患有视网膜营养不良的先证者进行了研究（2006） 对 RD3 基因的所有编码外显子和侧翼内含子/外显子边界进行了测序，并鉴定了来自印度近亲家庭的姐妹和兄弟的供体剪接位点突变（180040.0001） 的纯合性。

在一个大型近亲库尔德家族中，LCA 对应到染色体 1q32，Preising 等人（2012） 直接对 RD3 基因进行测序，并鉴定了与家族中疾病分离的无义突变（Y60X; 180040.0002） 的纯合性。对 85 名患有严重早发性视网膜营养不良的无关患者的分析没有发现任何更多的致病性 RD3 突变。普莱辛等人（2012） 得出结论，RD3 基因的序列变化是 LCA 的一个非常罕见的原因，与极其严重的视网膜营养不良有关。

Perrault 等人使用来自全球 852 名无关患者的 DNA 样本，确定患有 LCA 或早发性严重视网膜变性（2013） 筛选了 RD3 基因，并在来自近亲家庭的 7 个先证者中鉴定了 3 个截短突变的纯合性：在来自地中海南岸的 5 个家庭的 9 名受影响个体中检测到相同的无义突变（R38X; 180040.0003）（2 个摩洛哥人） 、2 名土耳其人、1 名黎巴嫩人）；阿尔及利亚女性的 2-bp 缺失（180040.0004）；另一个墨西哥女孩的无义突变（E46X；180040.0005）。佩罗等人（2013） 指出 LCA12 和 LCA1 之间的表型重叠，这是由 GUCY2D 基因突变引起的（600179）。