伴有肌张力低下和小脑萎缩的神经发育障碍，伴有或不伴有癫痫发作; NEDHCAS

糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 22； GPIBD22

有证据表明伴有肌张力低下和小脑萎缩、伴或不伴癫痫发作的神经发育障碍（NEDHCAS）是由染色体 1p31 上的 PIGK 基因（605087）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

肌张力低下和小脑萎缩的神经发育障碍，伴有或不伴有癫痫发作（NEDHCAS）是一种常染色体隐性遗传性神经发育障碍，其特征是整体发育迟缓，伴有不同程度的智力发育受损、运动技能迟缓、言语能力差或缺失。大多数患者出现早发性癫痫发作，并在脑成像中表现出与进行性小脑萎缩相关的小脑共济失调或辨距障碍。该疾病是由糖基磷脂酰肌醇（GPI）生物合成缺陷引起的（Nguyen 等人，2020 年总结）。

有关 GPI 生物合成缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 GPIBD1（610293）。

▼ 临床特征

阮等人（2020）报告了来自 9 个无关家庭的 12 名 NEDHCAS 患者。大多数患者年龄在 10 岁以下，但 2 名意大利同胞（家庭 2）分别为 19 岁和 27 岁。这些患者是通过全外显子组或全基因组测序确定的，并通过 GeneMatcher 程序进行确定。四个家庭是近亲结婚：F2是意大利血统，F5是埃及血统，F8和F9都是巴基斯坦血统。 F4（埃及人）和F6（尼日利亚人）的父母来自同一个村庄。患者在婴儿期或幼儿期出现整体发育迟缓和肌张力低下；有些喂养不良，整体生长不良。 5 名患者行走迟缓，有的长达 7 或 8 年，并且常常出现共济失调或步态不稳，而 7 名患者甚至无法孤立行走，甚至长达 8 年（患者 1a）。智力障碍各不相同，从轻微到严重不等，但所有人的语言发育都很差，有些人是非语言障碍。接受测试的 2 名患者的智商分别为 58 和 60。其他神经系统特征包括精细运动协调性差、辨距困难、眼球震颤、异常眼跳、轻度痉挛伴反射亢进以及异常不自主运动。 7 名患者在出生至 2 岁时出现了与脑电图异常相关的不同类型的癫痫发作；大多数人通过药物得到了很好的控制。畸形特征是可变的和非特异性的，包括长脸、三角脸、肌病脸、斜头畸形、头围小、前额突出、前发际线高、人中长、一字眉、稀疏侧眉毛、近视、斜视或内斜视、斜视、宽阔鼻子、耳朵位置低、耳朵形状异常、上唇薄、牙齿拥挤或牙齿异常以及短指。脑部影像学显示 10 名患者出现进行性小脑萎缩或发育不全，有时还伴有其他非特异性表现，例如白质减少和胼胝体变薄。

陈等人（2021）描述了 2 位患有 NEDHCAS 的中国同胞。年长的同胞（患者 1）从 4 个月大时开始出现反复癫痫发作、严重肌张力低下、头部无法控制、斜视和眼球震颤。 14个月大时，他被发现患有小头畸形。 2 岁零 8 个月时的脑部 MRI 显示进行性全脑萎缩和髓鞘形成延迟。体格检查显示面部特征畸形，包括高拱眉毛、内眦赘皮、短前倾鼻子、高拱腭、拱形唇和下颌后缩。因呼吸系统并发症去世，年仅3岁零4个月。较年轻的同胞（患者 2）具有相似的临床病程，包括获得性小头畸形、肌张力减退、畸形特征和相似的脑部 MRI 结果。他一岁时因呼吸系统并发症去世。

▼ 遗传

Nguyen 等人报告的 NEDHCAS 在家庭中的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Nguyen 等人在来自 9 个无关家庭的 12 名 NEDHCAS 患者中（2020）鉴定了 PIGK 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 605087.0001-605087.0006）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离。存在错义、无义和剪接位点突变，尽管没有患者是无义或剪接位点突变的纯合子。对可用患者外周血细胞的流式细胞分析显示，GPI 锚定蛋白的细胞表面表达不同程度降低（对照的 5% 至 35%），特别是 CD16（参见 146740），以及 FLAER 的细胞表面表达降低，FLAER 是所有 GPI 锚定蛋白。野生型 PIGK 的表达挽救了来自患者 1a 的细胞中的 GPI 蛋白缺陷。 PIGK 缺陷 CHO 细胞的体外功能表达研究表明，其中 2 个错义变体（C275R，605087.0001 和 S53F，605087.0002）无法完全挽救 GPI 锚定缺陷，表明它们是功能丧失或亚等位基因。

Chen 等人通过 NEDHCAS 对 2 名中国同胞进行全外显子组测序（2021）鉴定了 PIGK 基因中的复合杂合突变（605087.0007-605087.0008）。在两名患者的淋巴母细胞系中，PIGK mRNA 表达增加，但蛋白质表达减少。两个携带者亲代中的 PIGK 蛋白表达也均降低，表明这两种突变都会导致蛋白丰度降低。流式细胞术显示，两个同胞的类淋巴母细胞表面的 FLAER（GPI 锚定蛋白标记物）丰度减少。 PIGK 中任一突变的纯合性在敲入 CRISPR 编辑的小鼠中都是胚胎致死的。